www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 63 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE PŘEHLED PŘÍNOSU DARATUMUMABU PRO LÉČBU VŠECH MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ, ALE I DALŠÍCH NEMOCÍ A VLASTNÍ ZKUŠENOSTI S LÉČBOU 74 PACIENTŮ DARATUMUMABEM, LENALIDOMIDEM A DEXAMETAZONEM ván na plazmocytech a na maligních myelomových buňkách, takže je běžně používán jako marker pro jejich imunohistochemickou identifikaci. Antigen CD38 funguje jako ligand a receptor, váže se na antigen CD31, což je antigen nacházející se na povrchu četných buněk včetně endoteliálních buněk cévní stěny. Antigen CD38 tak umožnuje buněčnou interakci myelomových buněk s endoteliálními a dalšími buňkami. Role antigenu CD38 je v organismu velmi široká, takže jistě čtenáře napadne otázka, proč byl vybrán právě antigenCD38 jako cíl monoklonální protilátky pro léčbu mnohočetného myelomu. Hlavním důvodem je mnohonásobně vyšší exprese antigenu CD38 na myelomových buňkách ve srovnání s ostatními buňkami, na nichž je také přítomen. Je tu však i druhý důvod, a to je schopnost ovlivnit imunitní reakce tak, že působí proti imunitní dysfunkci, indukované myelomovými buňkami. Myelomové buňky potlačují aktivitu imunitního systému, a to jak B, tak T složku imunity. A podání monoklonální protilátky, cílící jak na CD38 antigen myelomových buněk, ale i na CD38 antigen regulačních buněk imunity, může eliminovat imunitní supresi a indukovat antimyelomovou imunitní reakci. Tento imunomodulační efekt daratumumabu zvyšuje adaptivní imunitní odpověď a zvyšuje poměr CD8 : CD4 (30, 31). Pozitrony emitují radionuklidy, vázající se na antigen CD38, jsou testovány pro nové moderní zobrazovací techniky (32). 3 Stručné představení mechanismů účinků daratumumabu Destrukce myelomových buněk daratumumabem je důsledkem komplexního působení daratumumabu na plazmocyty a na myelomové buňky. Daratumumab indukuje několik současně probíhající procesů, které vedou k destrukci plazmocytu či myelomové buňky. Nebudeme zabíhat do podrobností, jen zde tyto účinky stručně vyjmenujeme: přímá Fc-receptoremzprostředkovaná protilátková buněčná cytotoxicita (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity – ADCC), protilátkoumediovaná fagocytóza (Antibody Dependent Cell-mediated Phagocytosis – ADCP), na komplementu závisející cytotoxicita (Complement Dependent Cytotoxicity –CDC) (33, 34). Při reakci typu ADCC se vazebná místa daratumumabu (Fab) naváží na antigen CD38 myelomové buňky a na volný Fc fragment daratumumabu se naváže na Fc γreceptor efektorových buněk, kterými jsou NK buňky, makrofágy, dendritické buňky a neutrofily. Tato vazba vede nakonec k buněčné lýze myelomové buňky. Proto byla pozorována synergie daratumumabu a imunomodulačních léků (Immuno Modulatory Drugs – IMiDs) používaných pro léčbu mnohočetného myelomu. Pokud se podají oba dva léky, tak dochází k výraznější lýze myelomových buněk než při podání těchto léků v monoterapii. Tento efekt se přičítá schopnosti léků ze skupiny IMiDs aktivovat efektorové buňky v procesu ADCC (35). Gavriatopoulou a Fedele uvádějí, že kombinace daratumumabu a léku ze skupiny IMiDs je léčebně účinná i v těch případech, kdy je prokazatelná rezistence k monoterapii daratumumabem anebo daratumumabem anebo k léku ze skupiny IMiDs (36, 37). V iniciálních preklinických experimentech indukoval daratumumab také na komplementu závisející cytotoxicitu (CDC) rychleji než kterákoliv jiná testovaná monoklonální protilátka (38, 39). Daratumumab se osvědčil nejvíce ze všech testovaných 42 lidských protilátek namířených proti antigenu CD38. Nejintenzivněji destruuje myelomové buňkymechanismemCDC. Žádná jiná testovaná antiCD38 monoklonální protilátka neměla schopnost zabít maligní myelomové buňky v přítomnosti komplementu, jen daratumumab. Daratumumab taktéž zvyšuje počty T helper a T cytotoxických buněk. Účinek daratumumabu na molekulární a imunologické úrovni je tedy komplexní, na jedné straně indukuje různými mechanismy smrt myelomových plazmocytů a na druhé straně ovlivňuje imunitní reakce nemocného tím, že eliminuje populaci silně imunosupresivně působících CD38 pozitivních TREGS buněk, a tak umožní pozitivní CD8 T buněčnou odpověď (40–44). 4 Farmakokinetika daratumumabu 4.1 Nitrožilní aplikace Po nitrožilní infuzi je dosažena maximální koncentrace ihned po ukončení infuze a následuje pokles po biexponencionální křivce. Daratumumab má omezenou extravaskulární a tkáňovou distribuci. První klinické testy zkoumaly, zda daratumumab indukuje tvorbu protilátek. Vznik protilátek proti daratumumabu však nebyl v žádné studii detekován. Takže výhodnou této monoklonální protilátky je velmi nízká imunogenicita. Clearance daratumumabu se snižuje při zvyšování dávky, což znamená, že dochází k nasycení mechanismů clearance. Také při opakovaném podávání antiCD38 protilátky se snižuje její clearance, to se vysvětluje postupnou eliminací CD38 pozitivních buněk. Poločas daratumumabu je (18 ± 9 dní), prodlužuje se zvyšující se dávkou a opakovaným podáváním. V klinickém zkoušení byly testovány dvě dávky 8 a 16mg a bylo analyzováno vysycení CD38 antigenů. Při podání 16mg/kg docházelo k 99% vysycení cílových struktur, zatímco při dávce 8mg/kg bylo vysyceno jen 40–50% cílových struktur. Tato vyšší dávka měla i vyšší léčebný účinek (45). 4.2 Podkožní aplikace Podobně jako u rituximabu, který se zpočátku podával jen nitrožilně a teprve později byla vyvinuta podkožní forma aplikace, taktéž u daratumumabu byla v roce 2020 schválena i podkožní forma aplikace, která má urychlit podání a zjednodušit léčbu. Podkožní forma daratumumabu obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu PH20, což je endoglykosidáza, která degraduje glykosaminoglykany a hyaluronany v podkoží a umožní lepší disperzi a absorpci podkožně injikovaného daratumumabu. V prvních klinických studiích byly testovány dvě dávky 1200mg anebo 1 800mg daratumumabu. Zjistilo se, že standardní dávce 16mg/kg spíše odpovídal farmakokinetický profil podkožní dávky 1800mg. A další studie prokázaly, že podkožní
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=