www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 69 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE PŘEHLED PŘÍNOSU DARATUMUMABU PRO LÉČBU VŠECH MONOKLONÁLNÍCH GAMAPATIÍ, ALE I DALŠÍCH NEMOCÍ A VLASTNÍ ZKUŠENOSTI S LÉČBOU 74 PACIENTŮ DARATUMUMABEM, LENALIDOMIDEM A DEXAMETAZONEM 7.1 Daratumumab u pacientů s AL-amyloidózou 7.1.1 Charakteristika AL-amyloidózy Patologie definuje amyloid jako patologická depozita, která v elektronovém mikroskopu mají lineární strukturu, která se barví konžskou červení a v polarizovaném světle se zobrazí jako zelené struktury. Depozita amyloidu mohou být složena z různých molekul, v některých případech jde o hereditární poruchy, manifestující se až v dospělém věku. V jiných případech jde o poruchy získané. V současnosti je známo asi přes 30 typů patologických bílkovin, které se mohou ukládat ve formě amyloidu, ale více než 50% všech pacientů s prokázanými depozity amyloidumá amyloid tvořený lehkými řetězci imunoglobulinů, převážně typu lambda. Podrobnosti o amyloidózách lze nalézt v české literatuře v publikacích Tomáše Piky a jeho týmu dostupné v databázi medvik.cz nebo databázi PubMed. Z hlediska lokalizace lze amyloidózu tvořenou lehkými řetězci dělit na: generalizovanouAL-amyloidózu (light chain amyloidosis AL), s predilekčním postižením různých orgánů dle tropismu amyloidotvorných lehkých řetězců. Tato forma je častější než lokalizovaná forma tétonemoci. lokalizovaná AL-amyloidóza, tvořící izolovaná ložiska nejčastěji v ORL oblasti či v plicích. Tuto formu lze ji léčit operačně i radioterapií, protože je důsledkem lokalizované tvorby těchto amyloidotvorných lehkých řetězců. Generalizovanou AL-amyloidózu lze dělit z hlediska populace klonálních plazmocytů v kostní dřeni, tvořících amyloidotvorné lehké řetězce na: primární systémovou AL-amyloidózu, u níž populace klonálních plazmocytů v kostní dřeni nenaplňuje početně morfologická kritéria mnohočetného myelomu neboli počet plazmocytů je menší než 10%. Pro tuto formu se obecně používá zkráceného termínu AL-amyloidóza. mnohočetný myelomu s AL-amyloidózou, u této diagnózy počet plazmocytů v kostní dřeni již překročil magickou hranici 10% klonálních plazmocytů a splnil tak počet definující diagnózumnohočetný myelom. Mezi primární systémovou AL-amyloidózou neboli AL-amyloidózou a myelomem s amyloidovými depozity je kontinuální přechod. Umyelomu s AL amyloidózou většinou nikdy nebývá v kostní dřeni masivní plazmocelulární populace. K jaké diagnóze u pacienta s depozity amyloidu z lehkých řetězců dospějeme, závisí často od toho, zda provedeme trepanobiopsii, v níž počet plazmocytů může být nad 10%, zatímco v aspirátu rozetřenémna sklíčku bude pod 10%. Primární systémová AL-amyloidóza ohrožuje člověka poškozením jeho orgánů amyloidovými depozity a toto poškození vede ke smrti pacientů. Proto jsou u pacientů s ALamyloidózou definovány dva typy odpovědí: hematologická (biochemická) léčebná odpověď, která je shodná s hodnocením odpovědí u mnohočetného myelomu, orgánová léčebná odpověď – založená na hodnocení funkce amyloidem poškozeného orgánu. Podmínkou, aby došlo k orgánové léčebné odpovědi, což je cílem každé léčby, je dosažení kompletní remise (CR) nebo velmi dobré parciální remise, very good partial remission – VGPR. V případě, kdy se tento typ remise nepodaří dosáhnout, tak poškozování orgánů dále pokračuje a bude příčinou úmrtí pacienta. Takže cílem léčby u AL-amyloidózy je vždy dosažení CR nebo VGPR, jiné odpovědi nejsou pro nemocného zásadním přínosem. V tom je zásadní rozdíl od mnohočetného myelomu. V případě mnohočetného myelomu je někdy dosažena parciální remise, v níž pacienti zůstávají po mnoho let stabilní, jakoby se jejich myelom vrátil zpět do fáze MGUS. Mají sice koncentraci M-Ig vyšší třeba kolem 10g/l, ale s touto koncentrací jsou mnoho let stabilní, bez jakýkoliv známek aktivity myelomu. Jedna naše pacientka po autologní transplantaci byla 12 let stabilní s uvedenou hodnotou M-Ig. To však neplatí pro pacienty s AL-amyloidózou, při menší odpovědi než je VGPR pokračuje zvětšování amyloidových depozit a tato depozita způsobují morbitidu a mortalitu těchto pacientů. Léčba pacientů s poškozenými orgány AL-amyloidózou je obtížnější, vyžaduje intenzivní podpůrnou léčbu a velmi často hospitalizaci, což je v dnešní době s chronickým nedostatkem volných lůžek problém. První měsíce léčby jsou spojeny s poměrně značnou mortalitou způsobenou obvykle pozdní diagnózou s velkým orgánovýmpoškozením. Pokud se však podaří dosáhnout kompletní remise, tak tato léčebná odpověď má podstatně delší trvání než v případech mnohočetného myelomu. Máme pacienty, kteří se dostali do kompletní remise, u nichž v průběhu 10 let sledování nedošlo k recidivě AL-amyloidózy. Vzhledem k tomu, že u AL-amyloidózy je počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni do 10%, nejsou přítomny žádné další známky myelomu, a přitom organismus je poškozován tvořenými amyloidotvornými lehkými řetězci, tak AL-amyloidóza patří do skupiny chorob Monoclonal Gammopathy of Clinical Significance a do podskupiny Monoclonal Immunogloblin Deposition Disease. 7.1.2 Přínos daratumumabu pro léčbu AL-amyloidózy Daratumumab je velmi přínosným lékem pro pacienty s AL-amyloidózou ze dvou důvodů: daratumumab nemá orgánovou toxicitu, nemá žádné negativní působení na srdce a ledviny, které bývají často u AL amyloidózy poškozeny, a to je jeho výhodná vlastnost, díky níž je ideálním lékem pro nemocné s AL-amyloidózou. kombinace daratumumabu a dalších léků dosahují u AL-amyloidózy většího počtu CR a VGPR než jiné léčebné režimy. Dosažení tak hluboké léčebné odpovědi umožňuje, aby reparační procesy organismus opravily tkáně poškozené depozity amyloidu a zlepšily tak jejich funkci, neboli aby došlo k orgánové léčebné odpovědi. V první retrospektivní multicentrické studii bylo hodnoceno 38 pacientů s ALamyloidózou léčených daratumumabem. Celkem 35 pacientů dostalo daratumumab jako monoterapii, dva pacienti dostali daratumumab v kombinaci s bortezomibem jeden pacient dostal daratumumab v kombinaci s pomalidomidem. Léčebnou odpověď VGPR či lepší dosáhlo 65% pacientů. Kritéria kompletní remise splnilo 10 (28%) pacientů.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=