www.solen.cz | www.onkologiecs.cz | Suppl. B | 2022 ISBN 978-80-7471-421-4 Monoklonální gamapatie Zdeněk Adam, Luděk Pour, David Zeman a kolektiv spoluautorů
Přepište další kapitolu Přípravek DARZALEX® + VCd je první a dosud jedinou cílenou léčbou významně měnící klinické výsledky u pacientů s AL amyloidózou.1,2 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU DARZALEX NÁZEV: DARZALEX 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok, DARZALEX 1 800 mg injekční roztok. ÚČINNÁ LÁTKA: daratumumabum. TERAPEUTICKÉ INDIKACE: v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo s bortezomibem, melfalanem a prednisonem k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná autologní transplantace kmenových buněk. V kombinaci s bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná autologní transplantace kmenových buněk. V kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo bortezomibem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň jednu předcházející terapii. V monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, u nichž předchozí léčba zahrnovala inhibitor proteazomu a imunomodulační látku, a kteří při poslední terapii vykázali progresi onemocnění. Pouze pro DARZALEX 1 800 mg injekční roztok: v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem léčených jednou předchozí terapií zahrnující proteazomový inhibitor a lenalidomid a refrakterních k lenalidomidu, nebo léčených alespoň dvěma předchozími terapiemi, které zahrnovaly lenalidomid a proteazomový inhibitor a s prokázanou progresí onemocnění v průběhu nebo po poslední terapii. V kombinaci s cyklofosfamidem, bortezomibem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou systémovou AL amyloidózou. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: Přípravek má podávat zdravotnický pracovník v podmínkách, kde je dostupné vybavení pro resuscitaci. Koncentrát pro infuzní roztok se podává jako intravenózní infuze po naředění roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9% roztok). Subkutánní forma není určena k intravenóznímu podávání a má se podávat pouze subkutánní injekcí za použití specifi kovaných dávek. Z důvodu omezení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí (IRR - Infusion related reactions) daratumumabu je nutno před a po infuzi podat náležitou medikaci. Doporučená dávka přípravku DARZALEX koncentrát pro infuzní roztok je 16 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jako intravenózní infuze. K usnadnění podávání lze první dávku 16 mg/kg předepsanou v 1. týdnu rozdělit do dvou po sobě jdoucích dní, tj, 8 mg/kg 1. den a 8 mg/kg 2. den. Blíže: viz úplná informace o přípravku (SmPC). Doporučená dávka přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok je 1 800 mg podaná během 3 až 5 minut. Dávkovací schéma v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo pomalidomidem a dexamethasonem (4týdenní cyklus) a v monoterapii je každý týden prvních 8 týdnů, následně každé 2 týdny 9. – 24. týden a nakonec každé 4 týdny od 25. týdne do progrese nemoci. Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných s přípravkem DARZALEX viz úplná informace o přípravku (SmPC). Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, melfalanem a prednisonem (6týdenní cykly) je každý týden prvních 6 týdnů, následně každé 3 týdny 7. – 54. týden a nakonec každé 4 týdny od 55. týdne do progrese nemoci. Bortezomib se v prvním 6týdenním cyklu podává dvakrát týdně v 1., 2., 4. a 5. týdnu, v dalších 8 6týdenních cyklech následuje podávání jednou týdně v 1., 2., 4. a 5. týdnu. Ohledně informací o dávce bortezomibu, melfalanu a prednisonu a dávkovacím schématu při podávání s přípravkem DARZALEX viz úplná informace o přípravku (SmPC). Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem, thalidomidem a dexamethasonem (režimy se 4týdenním cyklem) k léčbě nově diagnostikovaných pacientů, u kterých je vhodná autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) je v rámci indukce týdně prvních 8 týdnů, následně každé 2 týdny 9. – 16. týden. Léčbu je třeba ukončit při vysokodávkové chemoterapii a ASCT. V rámci konsolidace je dávkovací schéma každé 2 týdny po dobu 8 týdnů. Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných s přípravkem DARZALEX viz úplná informace o přípravku (SmPC). Dávkovací schéma v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (3týdenní cyklus) je každý týden prvních 9 týdnů, následně každé 3 týdny 10. – 24. týden a poté každé 4 týdny od 25. týdne do progrese nemoci. Ohledně dávky a dávkovacího schématu léčivých přípravků podávaných s přípravkem DARZALEX viz úplná informace o přípravku (SmPC). Dávkovací schéma přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok při AL amyloidóze v kombinaci s bortezomibem, cyklofosfamidem a dexamethasonem (4týdenní cyklus) je 1 800 mg každý týden prvních 8 týdnů, každé 2 týdny 9. – 24. týden a každé 4 týdny od 25. týdne do progrese onemocnění. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ: Reakce související s infuzí (IRR): přípravek DARZALEX může vyvolat závažné reakce související s infuzí (IRR), včetně anafylaktických reakcí. Během podávání infuze je nutno všechny pacienty sledovat s ohledem na IRR. U pacientů, u kterých se vyskytne IRR jakéhokoli stupně, pokračujte ve sledování po infuzi, dokud příznaky nevymizí. Většina IRR se objevila během první infuze a byla stupně 1-2. Příznaky převážně zahrnovaly nosní kongesci, kašel, podráždění v hrdle, alergickou rinitidu, sípání, pyrexii, bolest na hrudi, pruritus, zimnici, zvracení, nauzeu a hypotenzi. Pacienti mají být premedikováni antihistaminiky, antipyretiky a kortikosteroidy. Pokud se objeví anafylaktická reakce nebo život ohrožující IRR, je nutno ihned zahájit příslušnou bezodkladnou resuscitaci. Léčbu přípravkem DARZALEX je nutno ihned a natrvalo ukončit. K prevenci pozdních IRR mají být všem pacientům po infuzích přípravku Darzalex podány perorální kortikosteroidy. Zvláštní profylaxe respiračních komplikací má být zvážena u pacientů s obstrukční plicní poruchou v anamnéze; Neutropenie/Trombocytopenie: přípravek DARZALEX může prohlubovat neutropenii a trombocytopenii vyvolanou základní terapií. Během léčby sledujte pravidelně krevní obraz podle předepsaných informací výrobce základních terapií. Pacienty s neutropenií sledujte ohledně příznaků infekce. Prodloužení intervalu mezi dávkami přípravku DARZALEX může být nutné k obnově hodnot krevního obrazu. Snížení dávky přípravku DARZALEX se nedoporučuje. Měla by být rovněž zvážena možnost podpůrné péče spočívající v transfuzi nebo podání růstových faktorů. Interference s nepřímým antiglobulinovým testem (nepřímý Coombsův test): daratumumab může vést k pozitivitě nepřímého Coombsova testu a může tak maskovat detekci protilátek proti minoritním antigenům v pacientově séru. Pozitivní nepřímý Coombsův test způsobený přítomností daratumumabu může přetrvávat po dobu až 6 měsíců po poslední infuzi daratumumabu. Stanovení pacientovy krevní skupiny AB0 a Rh není ovlivněno. Před začátkem léčby přípravkem DARZALEX má být určena krevní skupina pacienta a má být zvážena fenotypizace dle místní praxe. Genotypizaci červených krvinek lze provést kdykoli. V případě plánované transfuze je nutná adekvátní komunikace s transfuzním střediskem. Pokud je nutná neodkladná transfuze, je možné podat nezkříženou AB0/Rh kompatibilní erytrocytární masu. Interference se stanovením kompletní odpovědi: daratumumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, která může být detekována jak elektroforézou sérových bílkovin (SPE) tak i imunofi xací (IFE), které jsou používány ke klinickému monitorování endogenního M proteinu. Tato interference může ovlivnit vyhodnocení kompletní odpovědi a progrese onemocnění u některých pacientů s myelomem s IgG kappa proteinem. Je třeba zvážit antivirovou profylaxi jako prevenci reaktivace viru herpes zoster. U přípravku DARZALEX subkutánní injekční roztok existuje možnost snížené účinnosti u pacientů s tělesnou hmotností >120 kg. Léčivý přípravek obsahuje sorbitol (E420). Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemá být podán tento léčivý přípravek. Léčivý přípravek také obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce. Blíže: viz úplná informace o přípravku (SmPC). ZVLÁŠTNÍ POPULACE: Porucha funkce ledvin: na základě analýz populační farmakokinetiky není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávkování; Porucha funkce jater: na základě populačních analýz farmakokinetiky není u pacientů s poruchou funkce jater úprava dávkování nutná.; Starší pacienti: úpravy dávky nejsou považovány za nezbytné; Bezpečnost a účinnost přípravku DARZALEX u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena, nejsou dostupné žádné údaje. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. INTERAKCE: Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nepředpokládá se, že změny enzymů metabolizujících léky ovlivní eliminaci daratumumabu a stejně tak se neočekává, že daratumumab ovlivňuje enzymy metabolizující léky. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ: Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby daratumumabem. Podávání přípravku DARZALEX se v těhotenství a u žen ve fertilním reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem DARZALEX. Ke stanovení potenciálních účinků daratumumabu na fertilitu mužů a žen nejsou k dispozici žádné údaje. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly reakce spojené s infuzí, únava, nauzea, průjem, zácpa, horečka, dušnost, kašel, neutropenie, trombocytopenie, anemie, periferní edém, asténie, periferní senzorická neuropatie a infekce horních cest dýchacích. Závažné nežádoucí účinky zahrnovaly sepsi, pneumonii, bronchitidu, infekci horních cest dýchacích, plicní edém, chřipku, horečku, dehydrataci, průjem, fi brilace síní a synkopu. Blíže: viz úplná informace o přípravku (SmPC). PŘEDÁVKOVÁNÍ: Z klinických studií nejsou s předávkováním žádné zkušenosti. Proti předávkování daratumumabu není známo žádné specifi cké antidotum. Při předávkování je nutno pacienta sledovat kvůli známkám a příznakům nežádoucích účinků, přičemž se ihned musí zavést příslušná symptomatická léčba. BALENÍ: 1 injekční lahvička – buď s 5 ml koncentrátu (100 mg daratumumabu), nebo s 20 ml koncentrátu (400 mg daratumumabu), nebo s 15 ml injekčního roztoku (1 800 mg daratumumabu). Přípravek DARZALEX je také dodáván ve formě zahajovacího balení, které obsahuje 11 injekčních lahviček (6 x 5 ml injekční lahvičky + 5 x 20ml injekční lahvičky). Injekční lahvičky jsou ze skla třídy I s elastomerovou zátkou a s hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem. SKLADOVÁNÍ: Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění má být přípravek ve formě infuzního roztoku použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba při uchovávání v chladničce (2 °C až 8 °C) a bez přístupu světla nesmí přesáhnout 24 hodin a následná doba při pokojové teplotě (15 °C až 25 °C) a pokojovém světle (včetně doby infuze) nesmí přesáhnout 15 hodin. Injekční lahvička s přípravkem DARZALEX subkutánní injekční roztok se má vyjmout z chladničky (2 °C - 8 °C) a nechat ohřát na pokojovou teplotu (15 °C – 30 °C). Nepropíchnutou injekční lahvičku se subkutánním roztokem lze uchovávat při pokojové teplotě a okolním světle maximálně 24 hodin v původní papírové krabičce, aby byla chráněna před světlem. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie. REGISTRAČNÍ ČÍSLA: EU/1/16/1101/001, EU/1/16/1101/002, EU/1/16/1101/003, EU/1/16/1101/004. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU:* 02/06/2022 VÝDEJ A ÚHRADA LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU: Léčivý přípravek je vázán na lékařský předpis a hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace najdete v Souhrnu údajů o přípravku, v písemné informaci pro uživatele nebo na adrese: JANSSEN-CILAG s.r.o., Walterovo náměstí 329/1, 158 00 Praha 5 - Jinonice, Česká republika. *Prosím, všimněte si změny ve zkrácené informaci o přípravku. Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Darzalex, Janssen Cilag, 02/06/2022. 2. Kastritis E. Et al.NEJM 2021, 385, 46-58. Datum schválení: 29. 9. 2022 | CP-346859 PRVNÍ A JEDINÁ SCHVÁLENÁ LÉČBA PACIENTŮ S AL AMYLOIDÓZOU1,2
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 3 OBSAH Obsah 4 prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc. Monoklonální gamapatie – úvodní slovo k supplementu 7 prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D., MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D., doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D., doc. MUDr. Milan Krtička, Ph.D., prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc., MUDr. Soňa Štěpánková, Ph.D., MUDr. Gabriela Romanová, MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D., doc. MUDr. Jiří Vaníček, Ph.D., doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D., MUDr. Renata Koukalová, Ph.D., doc. MUDr. Veronika Matušková, Ph.D., MUDr. Zdeněk Král, CSc., MUDr. Libor Červinek, Ph.D., MUDr. Viera Sandecká, Ph.D. Plazmocelulární malignity (mnohočetný myelom, solitární plazmocytom a plazmocelulární leukemie), přehled klinických příznaků, diagnostických kritérií a léčby 33 prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D., prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D., MUDr. Soňa Štěpánková, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Vašků, Ph.D., doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D., doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D., MUDr. Renata Koukalová, Ph.D., MUDr. Gabriela Romanová, MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D., MUDr. Zdeněk Král, CSc., MUDr. Viera Sandecká, Ph.D. Monoklonální gamapatie nejistého významu a monoklonální gamapatie klinického významu 57 MUDr. Viera Sandecká, Ph.D. Nekrobiotický xantogranulomamonoklonální gamapatie 61 prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D., MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D., doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D., MUDr. Renata Koukalová, Ph.D., MUDr. Viera Sandecká, Ph.D., MUDr. Martin Štork, Ph.D., MUDr. Zdeněk Král, CSc. Přehled přínosu daratumumabu pro léčbu všechmonoklonálních gamapatií, ale i dalších nemocí a vlastní zkušenosti s léčbou 74 pacientů daratumumabem, lenalidomidema dexametazonem 83 prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D., prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D., MUDr. Martin Krejčí, doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D., MUDr. Renata Koukalová, Ph.D., MUDr. Viera Sandecká, Ph.D., MUDr. Martin Štork, Ph.D., MUDr. Gabriela Romanová, MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D., MUDr. Zdeněk Král, CSc. Waldenströmovamakroglobulinemie, klinické příznaky, přehled léčebnýchmožností a vlastní zkušenosti s léčbou ibrutinibem 101 prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., PhDr. Mgr. Jeroným Klimeš, Ph.D., doc. MUDr. Zdeněk Boleloucký, CSc. Sociální a psychické vlivy na průběh nemoci
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 4 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE Monoklonální gamapatie – úvodní slovo k supplementu Monoklonální gamapatie – úvodní slovo k supplementu prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc. 1 Kdo diagnostikuje monoklonální gamapatie? Do skupiny maligních chorob, které jsou definovány přítomností monoklonálního imunoglobulinu, patří mnohočetný myelom, který je z této skupiny nejčastější chorobou. Další dvě nemoci – Waldenströmova makroglobulinemie a AL-amyloidóza jsou přibližně 10× vzácnější než mnohočetný myelom. Jedná se tedy jen o tři jednotky, proto by včasná diagnóza neměla být problémem, ale přesto k nám přicházejí pacienti převážně s pokročilou nemocí a s intervalemod prvních příznaků a tedy od počátku bloudění po jednotlivých lékařích do stanovení diagnózy řádově v mnoha měsících, obvykle déle než půl roku. Proč je tomu tak? Vidíme dva důvody: První problém je v nízké incidenci a tedy absenci praxe s rozpoznáváním těchto chorob nespecializovanými lékaři. Vzhledem k tomu, že ročně je v ČR nově diagnostikováno kolem600 případůmnohočetnéhomyelomu a asi 10×méně případů AL-amyloidózy a Waldenströmovy makroglobulinemie, setká se praktický lékař s těmito chorobami v intervalech podstatně delších, než je jeden rok, zatímco diabetiky a hypertoniky má ve své ambulanci denně. Nemůže se proto spoléhat, že mu jeho praxe pomůže tyto nemoci rozpoznat, ale pouze jeho teoretické vědomosti o této skupině nemocí mu mohou pomoci včas tyto tři nemoci rozpoznat. A vědomosti se musí obnovovat, jinak se pomalu vytrácí, jako jiné informace, s nimiž nepracujeme. Druhým problémem, kterým si vysvětlujeme pozdní diagnostiku těchto chorob, je jejich vlastnost chameleona. Mnohočetný myelom i další nemoci se každému lékaři ukáží v jiné barvě neboli s jinými příznaky, jak rozvádíme v popisu těchto nemocí. Mnohočetný myelom, Waldenströmova makroglobulinemie a AL-amyloidózy jsou choroby, které jsou diagnostikovány a léčeny hematology. Ale k nim jsou tito pacienti posíláni s podezřením na tuto diagnózu, kterou vyslovil někdo jiný. Za kým přijdou pacienti s mnohočetným myelomem poprvé si postěžovat na problémy, které jim tato choroba způsobuje? MUDr. Jan Straub, Ph.D., z Všeobecné fakultní nemocnice v Praze inicioval a organizoval a organizuje aktivity s cílem zlepšit časné rozpoznávání této nemoci. U všech pacientů léčených na jeho pracovišti vyhodnotil, za kterým lékařem přišli tito pacienti postěžovat si na příznaky nemocí a který lékař jako první nastartoval diagnostický proces. Výsledky této analýzy shrnul ve svých publikacích a přednáškách, z nichž zde uvádíme graf 1.1, za nějž děkujeme Janu Straubovi. Z grafu je vidět, že to nejsou hematologové, za nimiž přicházejí pacienti se stížnostmi na projevy těchto nemocí, ale jsou to převážně praktičtí lékaři, na jejichž znalostech záleží, zda pojmou správné podezření a včas nastartují diagnostický proces (1–13). Graf ukazuje lékařské odbornosti, na něž se pacient obrátil se svými zdravotními problémy, jejichž příčina byla v mnohočetném myelomu. Z historie monoklonálních gamapatií V roce 1961 popsal Jan CostaWaldenström přítomnost monoklonálního imunoglobulinu u osob bez jakékoliv krevní nemoci a tuto situaci, která se jevila jako neškodná benigní odchylka, pojmenoval „benign monoclonal mammopathy“, česky benigní monoklonální gamapatie. V roce 1975 vyšel přeložený Waldenströmův článek v českém časopise (14–17). Z oněch průkopnických dob nelze nevzpomenout práci dvou českých hematologů – Jiřího Rádla a Jiřího Masopusta, kteří použili termínu „idiopatická paraproteinemie“ pro pacienty s průkazem monoklonálního imunoglobulinu a absencí krevní nemoci. Tento termín byl znám tedy již v šedesátých Graf 1.1 Lékařská odbornost, na níž se pacient obrátil se stížnostmi na své příznaky mnohočetného myelomu 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% 61,6% 17,3% praktický lékař neurolog internista – nefrolog ortoped hematolog rehabilitační pracovník ostatní 16,2% 11,9% 4,9% 2,7% 9,7%
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 5 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE Monoklonální gamapatie – úvodní slovo k supplementu letech minulého stolení v Československé republice (18). Analýze monoklonálních imunoglobulinů a monoklonálním gamapatiím se historicky nejvíce věnuje pracoviště Mayo Clinic v USA a nestorem této oblasti medicínského pozvání se stal Robert Kyle (19, 20). Po 12 letech od citovaného popisu benigní gamapatie Janem Waldenströmem zveřejnil v roce 1978 Robert Kyle své zkušenosti se sledováním souboru 241 pacientů s touto benigní gamapatií. V průběhu sledování zjistil, že u části nemocných dochází postupně k transformaci do uvedených maligních chorob. A tak Robert Kyle navrhl změnu termínu z „benign monoclonal gammopathy“ na termín „monoclonal gammopathy of undetermined significance“ – MGUS, do češtiny překládáme jako monoklonální gamapatie nejistého významu. Slovním spojením „nejistého významu“ Robert Kyle řekl, že zpočátku není jasné, zda tato odchylka zůstane benigní až do smrti pacienta z jiného důvodu, či zda se tato odchylka transformuje do maligní krevní nemoci, která bude i příčnou smrti. Robert Kyle zjistil, že ročně u 1% pacientů s MGUS dochází k transformaci v maligní onemocnění typu mnohočetný myelom, morbus Waldenström či AL-amyloidóza (21). Termín monoklonální gamapatie nejistého významu byl přijat i do Mezinárodní klasifikace nemocí v její desáté verzi (MKN-10), kde má MGUS kód D472. Mnohočetný myelom i Waldenströmova makroglobulinemie vznikají transformací z monoklonální gamapatie nejistého významu Do počátku tohoto tisíciletí se připouštělo, že mnohočetný myelom může vzniknout transformací zmonoklonální gamapatie, anebo vznikne de novo v krátké době bez přechozí přítomnosti MGUS. Rozvoj mrazících boxů a uschování vzorku krve od pacientů pro pozdější analýzy však umožnil poznání, že není mnohočetnéhomyelomu či Waldenströmovy makroglobulinemie, kterou by nepředcházela roky před klinickou manifestací přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru, čili MGUS. Mnohočetnýmyelom, Waldenströmova makroglobulinemie a AL-amyloidóza nevzniknou v člověku ze dne na den, ale postupně se vyvíjejí z předstupně, neboli prekancerózy, kterou je takzvaná monoklonální gamapatie nejistého významu. Postupnou evoluci klonálních buněk v buňky maligního hematologického onemocnění popsal podrobně vídeňský hematolog Petr Valent (22). Nový zastřešující termín monoklonální gamapatie klinického významu Vývoj jde stále kupředu a stále jsou rozpoznávány nemoci, pro něž před lety neexistoval název. A je to opět kolektiv autorů zMayo Clinic s Robertem Kylem ve svém středu, kteří v roce 2018 navrhli další nový termín „monoclonal gammopathy of clinical significance“. Bylo to přesně 40 let od vydání publikace navrhující termín MGUS (23). Termín „monoclonal gammopathy of clinical significance“ byl akceptován Americkou hematologickou společností jako nová užitečná jednotka, a proto se objevil v roce 2020 v edukační knize vydávané vždy u příležitosti sjezdu Americké hematologické společnosti. Tuto kapitolu sepsala Angela Dispenzieri, jejíž články vždy vynikají precizností a dobrým edukačním členěním. Lze tedy očekávat, že když je tento termín akceptován hematologickou veřejností v USA, tak jistě bude akceptován i Evropskou hematologickou komunitou (24). Choroby patřící do skupiny „monoklonální gamapatie klinického významu“ mají podobný nález v kostní dřeni, jak vídáme u pacientů s MGUS, tedy nevelkou populaci klonálních plazmocytů, která nijak neexpanduje, neutlačuje fyziologickou krvetvorbu, takže vlastně tatomalá populace v kostní dřeni by sama o sobě nebyla indikací k léčbě. Jenže na rozdíl od MGUS, kdy je sice malá populace klonálních plazmocytů v kostní dřeni, ale jinak je pacient zcela bez jakýkoliv příznaků, které by MGUS způsoboval, tak pacienti řazení do skupiny „monoclonal gammopathy of clinical significance“ mají velmi různorodá poškození organismu a za toto poškození je zodpovědný monoklonální imunoglobulin produkovaný tímto nevelkým klonem (23, 24). Mnohé z těchto chorob, které autoři z Mayo Clinic řadí do této skupiny, byly rozpoznány teprve v poslednímdesetiletí. Dříve byly tyto choroby nazývány „nemoci asociované s monoklonálním imunoglobulinem” a podobně. Nebyla zde jednotná klasifikace. V první publikaci, která vyšla z Mayo Clinic, jsou tyto choroby řazeny dle etiopatogeneze poškození. V dalším článku z Mayo Clinic, který pojednává sice oMGUS, ale uvádí i přehled chorob indikovanýchmonoklonálním imunoglobulinemdle orgánové lokalizace (25). V červnu roku 2022 se objevila elektronická publikace s názvem The 5th edition of the WorldHealthOrganizationClassificationof Haematolymphoid Tumours. V tomto článku, předbíhajícímvlastní knižní vydání 5. verze WHO klasifikace krevních chorob, jsou plazmocelulární nemoci řazeny do následujících položek. Ponecháme jejich oficiální anglické znění a dáme je do tabulky (26). Tabulka 1.1 Oficiální názvy chorob patřících do skupiny Plasma cell neoplasms and other diseases with paraproteins dle 5. edice klasifikace krevních nemocí dle WHO, která v knižní formě by se měla objevit ještě v roce 2022 Monoclonal gammopathies Cold agglutinin disease (nebylo v předchozí klasifikaci) IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance Non-IgM monoclonal gammopathy of undetermined signifikance Monoclonal gammopathy of renal significance (nebylo v přechozí klasifikaci) Diseases with monoclonal immunoglobulin deposition Immunoglobulin-related (AL) amyloidosis v přechozí klasifikaci jako primary amyloidosis Monoclonal immunoglobulin deposition disease v přechozí jako light and heavy chain dep. dis. Mu heavy chain disease Gamma heavy chain disease Alpha heavy chain disease Plasma cell neoplasms Plazmocytoma Plasma cell myeloma Plasma cell neoplasms with associated pareneoplastic syndrome POEMS syndrom Tempi syndrom AESOP syndrom
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 6 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE Monoklonální gamapatie – úvodní slovo k supplementu Při pohleduna toto členění monoklonálních gamapatií dle WHO klasifikace (26) vidíme, že termín Monoclonal gammopathyof clinical signifikance se doWHOklasifikace nedostal a do této klasifikace se také nedostala plazmocelulární leukemie. Z pohledu 30 let práce s pacienty s monoklonálními gamapatiemie se jeví členění navržené autory z Mayo Clinic, které bylo akceptováno i v edukační knize ASH 2022 jako přehlednější, a proto se tohoto členění v dalším textu přidržíme. V této WHO klasifikaci není uvedenohodně chorob, které smonoklonálním imunoglobulinem souvisí. Cíle naší publikace V této publikaci jsme se zaměřili na dva cíle. Prvním cílembyly pokroky v léčbě. Léčebně používané monoklonální protilátky zásadně zlepšují výsledky léčby snad všech nemocí, pro něž se používají. V případě mnohočetnéhomyelomu jsme roky napjatě čekali, kdy také pro naše pacienty s mnohočetným myelomem budeme moci používat speciální léčebnou protilátku. Nyní je již tento dlouho očekávaný lék jménem daratumumab zde a my jej podáváme našimpacientům. V posledních dvou až třech letech však značně expandovalo poznání léčebného účinku daratumumabu nejen pro mnohočetný myelom. Současné informace o tomto léku signalizují, že bude mít podobně široké spektrum využití, jaké má dnes antiCD20 monoklonální protilátka jménem rituximab. Daratumumab výrazně zlepšil výsledky léčby nejen mnohočetného myelomu, jak dokládají naše vlastní výsledky, tak i citované klinické studie, ale také zlepšil výsledky léčby AL amyloidózy a osvědčil se u mnoha chorob ze skupiny „monoclonal gammmopathy of clinical significance“. Ale nové lékymáme i proWaldenströmovu makroglobulinemii. Je to především ibrutinib, který je přínosem pro všechny naše pacienty s časným relapsem této nemoci, jak ilustrujeme popisem našich zkušeností a přehledem léčby této nemoci. Druhým cílem bylo pokračovat v projektu CRAB a pokusit se pro nespecializované lékaře přehledně a pochopitelně popsat přehled jednotlivých nemocí a jejich diagnostiku včetně poruch patřících do kategorie monoklonální gamapatie klinického významu. Aby náš text co nejpřesněji odrážel realitu, přizvali jsme k jeho tvorbě specialisty z jednotlivých oborů, do jejichž kompetence ty či ony příznaky patří. Na textu věnovaném poškození funkce ledvin monoklonálním imunoglobulinem se podílela specialistka z oboru nefrologie. Problémy diagnostiky bolestí zad a dalších neurologických projevů monoklonálních gamapatií jsme společně tvořili s neuroložkou. Na popisu kožních projevů monoklonálních gamapatií se podílel dermatolog a koagulační problémy osob s monoklonální gamapatií sepsala specialistka na poruchy hemostázy, změny vznikající na očnímpozadí popsala oční lékařka. A to, co dělat s patologickým frakturami, psal odborník na kostní chirurgii a traumatologii. V textu o Waldenströmově makroglobulinemii jsme s expertem na laboratorní analýzu imunoglobulinů řešili problémy projevů a diagnostiky kryoglobulinemie. Každý odborník vidí symptomy monoklonálních gamapatií ze svého úhlu a našim cílem bylo sloučit pohledy jednotlivých specialistů do přehledného edukačního textu. Doufáme, že díky tétomultioborové spolupráci pomohou odstavce věnované jednotlivým projevům těchto chorob zlepšit diagnostiku a časnější záchyt těchto nemocí. Nakolik se nám tento cíl podařilo dosáhnout, nechť posoudí čtenáři. Kolektiv autorů LITERATURA 1. Straub J. Komentář ke článku MUDr. Otakara Ach-Hübnera Jak (ne)přehlédnout myelom. Practicus. 2008;7(3):28-29. 2. Straub J, Adam Z, Gregora E, et al. Mnohočetný myelom: projekt časné diagnostiky „CRAB“ Medical tribune. 2007;3(28):A4. 3. Straub J, Adam Z, Gregora E, et al. Mnohočetný myelom – projekt časné diagnostiky CRAB. Zdravotnické noviny. 2007;56:4-5. 4. Straub J, Adam Z, Gregora E, et al. Mnohočetný myelom – časná diagnostika. Med. praxi. 2009;6(4):197-199. 5. Straub J, Adam Z, Gregora Z, et al. Projekt CRAB – včasnou diagnostikou mnohočetného myelomu za lepší kvalitu života. Česká revmatologie. 2009;17(2):110. 6. Straub J, Adam Z, Gregora E, et al. Projekt CRAB – včasnou diagnostikou mnohočetného myelomu za lepší kvalitu života. Med. praxi. 2008;5(10):(Suppl. B):12-13. 7. Straub J, Adam Z, Gregora E, et al. Vyhodnocení projektu časné diagnostiky mnohočetného myelomu – projekt CRAB. Olomouc: Vydavatelství UP: Olomoucké hematologické dny; 2014. 8. Straub J. Mnohočetný myelom – diagnostika a léčba – kazuistika. Acta medicinae. 2020;9(15):80-82. 9. Straub J. Včasný záchyt mnohočetného myelomu – Projekt CRAB. Practicus. 2017;16(9):8-9. 10. Straub J. Záchyt mnohočetného myelomu může zvýšit obyčejná sedimentace. Medical tribune. 2019;15(7):A4. 11. Straub J, Adam Z, Ščudla V, et al. Doporučení České myelomové skupiny (CMG) pro zajištění časné diagnostiky mnohočetného myelomu v podmínkách ambulantní klinické praxe. Transfuze a hematologie dnes. 2008;14(2):93-94. 12. Adam Z, Straub J, Pour L, et al. Časnou diagnózou mnohočetného myelomu k lepší kvalitě života nemocných. Česká geriatrická revue. 2007;5(4):180-201. 13. Adam Z, Straub J, Pour L, et al. Jak „neprošvihnout“ mnohočetný myelom. Praktický lékař. 2009;89(9):535. 14. Waldenström J. Studies on conditions associated with disturbed gamma globulin formation (gammopathies). Harvey Lect. 1961;56:211-220. 15. Waldenström J. Die benignen monoklonalen Gammapathien [Benign monoclonal gammopathies]. Schweiz Rundsch Med Prax. 1983;72(27):919-921. 16. Waldenström JG. Antibody activity of monoclonal immunoglobulins in myeloma, macroglobulinemia and benign gammapathy. Med Oncol Tumor Pharmacother. 1986;3(3-4): 135-40. doi: 10.1007/BF02934988. 17. Waldenström JG. Benigní a maligní proliferace plazmatických bunĕk. Klinický obraz vyvolaný nádorovou plazmatickou bunkou [Plasma cell proliferation, benign and malignant. The clinical picture caused by the neoplastic plasma cell (author‘s transl)]. Cas Lek Cesk. 1975;114(34-35):1037-1040. 18. Rádl J, Masopust J. Idiopathische paraproteinämie. Schweiz Med Wochenschr. 1964;94:961-965. 19. Kyle RA, Bayrd ED. „Benign” monoclonal gammopathy: a potentially malignant condition? Am J Med. 1966;40:426-428. 20. Kyle RA, Maldonado JE, Bayrd ED. Idiopathic Bence Jones proteinuria: a distinct entity? Am J Med. 1973;55:222-225. 21. Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am J Med. 1978;64(5):814826. doi:10.1016/0002-9343(78)90522-3. PMID: 645746. 22. Valent P, Akin C, Arock M, et al. Proposed Terminology and Classification of Pre-Malignant Neoplastic Conditions: A Consensus Proposal. EBioMedicine. 2017;26:17-24. 23. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A, et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications. Blood. 2018;132(14):1478-1485. 24. Dispenzieri A. Monoclonal gammopathies of clinical significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020(1):380-388. 25. Go RS, Rajkumar SV. How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2018;131(2):163-173. doi:10.1182/blood-2017-09-807560. 26. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos A, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1720-1748.
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 7 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE Plazmocelulární malignity (mnohočetný myelom, solitární plazmocytom a plazmocelulární leukemie), přehled klinických příznaků, diagnostických kritérií a léčby https://doi.org/10.36290/xon.2022.054 Plazmocelulární malignity (mnohočetný myelom, solitární plazmocytom a plazmocelulární leukemie), přehled klinických příznaků, diagnostických kritérií a léčby prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.1, prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D.1, prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D.1, MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D.2, doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D.3, doc. MUDr. Milan Krtička, Ph.D.4, prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.5, MUDr. Soňa Štěpánková, Ph.D.6, MUDr. Gabriela Romanová7, MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D.8, doc. MUDr. Jiří Vaníček, Ph.D.9, doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D.10, MUDr. Renata Koukalová, Ph.D.10, doc. MUDr. Veronika Matušková, Ph.D.11, MUDr. Zdeněk Král, CSc.1, MUDr. Libor Červinek, Ph.D.1, MUDr. Viera Sandecká, Ph.D.1 1Interní hematologická a onkologická klinika, LF MU a FN Brno 2Ústav laboratorní medicíny – Oddělení klinické biochemie, LF MU a FN Brno 3Neurologická klinika, LF MU a FN Brno 4Klinika úrazové chirurgie, LF MU a FN Brno 5Klinika radiační onkologie – LF MU a Masarykův onkologický ústav, Brno 6Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, FN u svaté Anny, Brno 7Oddělení klinické hematologie – specializovaná ambulance pro koagulační poruchy, LF MU a FN Brno 8Chirurgické oddělení, Nemocnice Frýdek Místek a Chirurgické oddělení Vsetínské nemocnice 9Radiologická klinika, LF MU a FN u svaté Anny, Brno 10Oddělení nukleární medicíny, Masarykův onkologický ústav, Brno 11Oční klinika, LF MU a FN Brno WHO klasifikace krevních nemocí řadí do skupiny označené termínem plazmocelulární malignity mnohočetný myelom, solitární plazmocytom a plazmocelulární leukemii. Pro stanovení diagnózy symptomatického mnohočetného myelomu je požadován průkaz ≥10% klonálních plazmocytů v kostní dřeni nebo histologický průkaz plazmocytomu plus průkaz jednoho či více symptomů mnohočetného myelomu ze skupiny CRAB (hyperkalcemie, renální insuficience, anémie nebo osteolytická ložiska), případně dalších znaků charakterizujících aktivní myelom (plazmocytóza kostní dřeně ≥60%, poměr sérového involved/uninvolved volného lehkého řetězce (FLC) ≥100 (za předpokladu, že involved FLC je ≥100mg/l), nebo >1 fokální ložisko na magnetické rezonanci. Přítomnost cytogenetických změn typu del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain 1q, nebo p53 mutace je považována za high-risk myelom. Přítomnost jakýchkoliv dvou high risk faktorů je někdy nazývána double-hit myelom; tři a více rizikových faktorů poté triple-hit myelom. V budoucnu budou zřejmě tyto prognostické znaky důležité pro volbu terapie. V roce 2022 pouze některá pracoviště (například Mayo Clinic) rozdělují pacienty dle těchto cytogenetických znaků do prognostických skupin a modifikují terapii (viz www.msmart.org). Solitární plazmocytom je vzácná forma plazmocelulární dyskrazie, která tvoří jednu masu monoklonálních plazmocytů lokalizovanou buď extramedulárně či intraoseálně. Pacienti, u nichž aspirace kostní dřeně detekuje malé zmnožení klonální plazmocytů, kteří ale nenaplňující ani zdaleka kritéria mnohočetného myelomu, mají vyšší riziko časné progrese do symptomatického myelomu. Před léčbou je vhodné provést pozitronovou emisní tomografii anebo CT či MR zobrazení celého těla, aby nebyla přehlédnuta další ložiska. Již několik desetiletí je léčba založena na kurativní radioterapii, ale je taktéž zkoumán potenciální přínos systémové terapie pro rizikové pacienty, protože radioterapie u solitárních plazmocytů o průměru nad 5 cm často selhává. Primární plazmocelulární leukemie (PCL) má nepříznivou prognózu i v době příchodu nových léků. PCL vyžaduje časnou detekci a zahájení nejúčinnější léčby. Kritéria této nemoci se změnila, starší kritéria vyžadovala ≥20% plazmocytů v periferní krvi. Současná kritéria, zveřejněná koncem roku 2021, považují za dostačující průkaz ≥5% plazmocytů v periferní krvi u pacientů, kteří jinak splňují kritéria myelomu. Přítomnost ≥5% cirkulujících plazmocytů v periferní krvi u pacientů s mnohočetným myelom je prognóza stejně nepříznivá jako při přítomnosti ≥20% plazmocytů v periferní krvi. Proto nově skupina International Myeloma
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 8 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE Plazmocelulární malignity (mnohočetný myelom, solitární plazmocytom a plazmocelulární leukemie), přehled klinických příznaků, diagnostických kritérií a léčby Working Group definuje PCL přítomností 5% či více cirkulujících plazmatických buněk detekovatelných při cytologickém hodnocení nátěru periferní krve u pacientů s mnohočetným myelomem. V textu jsouprobránypříznaky, diagnostická kritériaa léčba těchto tří chorobspadajícíchpod skupinovéoznačení plazmocelulárnímalignity. Klíčová slova: mnohočetnýmyelom, solitární plazmocytom, plazmocelulární leukemie, daratumumab, transplantace krvetvorné tkáně. Plasma cell neoplasms, multiple myeloma, solitary plasmocytoma a plasma cell leukemia. Clinical symptoms, diagnostic criteria and therapy According theWHO classification of malignant hematologic diseases the group plasma cell neoplasms consists of multiplemyeloma, solitary plasmocytoma and plasmocytic leukemia. Diagnosis of multiplemyeloma requires ≥10% clonal bonemarrowplasma cells or a biopsy proven plasmacytoma plus evidence of one or moremultiplemyeloma defining events (MDE) namely CRAB (hypercalcemia, renal failure, anemia, or lytic bone lesions) features felt related to the plasma cell disorder, bone marrow clonal plasmacytosis ≥60%, serum involved/uninvolved free light chain (FLC) ratio ≥100 (provided involved FLC is ≥100 mg/L), or >1 focal lesion on magnetic resonance imaging (MRI). The presence of del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain 1q, or p53 mutation is considered high-risk multiple myeloma. Presence of any two high risk factors is considered double-hit myeloma; three or more high risk factors is triple-hit myeloma. Solitary plasmacytoma is an infrequent form of plasma cell dyscrasia that presents as a single mass of monoclonal plasma cells, located either extramedullary or intraosseous. In some patients, a bone marrow aspiration can detect a low monoclonal plasma cell infiltration which indicates a high risk of early progression to an overt myeloma disease. Before treatment initiation, whole body positron emission tomography-computed tomography or magnetic resonance imaging should be performed to exclude the presence of additional malignant lesions. For decades, treatment has been based on radiation, but studies exploring the potential benefit of systemic therapies for high-risk patients are urgently needed, becouse in solitary plasmocytomas of diameter more the 5 cm is the response to radioterapie often incomplete. Primary plasma cell leukemia (PCL) has a consistently ominous prognosis, even after progress in the last decades. PCL deserves a prompt identification to start themost effective treatment for this ultra-high-risk disease. The aimof this positionpaper is to revisit the diagnosis of PCL according to the presence of circulating plasma cells in patients otherwisemeeting diagnostic criteria of multiplemyeloma. The presence of ≥5% circulating plasma cells in patients withMMhad a similar adverse prognostic impact as the previously defined PCL by more the 20% ciculating plasma cells. Therefore PCL is defined by International MyelomaWorkingGroup by the presence of 5%or more circulating plasma cells in peripheral blood smears in patients otherwise diagnosed with symptomatic multiple myeloma. Diagnostic procedures and critarias are discusse in this paper and even therapy of this diesease overviewed. Key words: multiple myeloma, solitary plasmocytoma, plasma cell leukemia, daratumumab, bone marrow transplantation. 1 Úvod 1.1 Dvacet let České myelomové skupiny V květnu 2022 oslavila Česká myelomová skupina – CMG na svém setkání v Mikulově 20 let svého trvání. Cílem této skupiny je: zlepšovat diagnostiku těchto nemocí a posunovat stanovení diagnózy do časnějších stadií, zlepšovat léčbu těchto chorob rychlým zaváděním aktuálně nejlepších léčebných metod, zpřístupňování nových léků pacientům v rámci klinických studií, organizováním a prováděním vlastního výzkumu v tomto oboru. Při ohlédnutí zpět na projekty vidíme, že CMG již před dvaceti lety zkoumala cestu imunoterapie, tenkrátepomocí vakcinacedendritickými buňkami smonoklonálním imunoglobulinem (1), ale idea imunoterapie mnohočetného myelomu se praktické realizace dočkala až ve třetímdesetiletí jednadvacátého století formou CAR-T lymfocytů. Předdvěma desetiletími jsme měli naději, že poznání regulace angiogeneze umožní předpověď léčebné odpovědi, ale tento směr výzkumu (2) nenaplnil naděje v něj vkládané. Při pohledu zpět si uvědomujeme, že jsmebyli při používání lékůméně svázáni leckdy nesmyslnými předpisy současné doby. Když již jsme nějaký lék měli, bylo možné jeho efekt testovat i u nemocí, pro něž nebyl schválený a firmymělymožnosti jejich léky v rámci firemních grantů poskytovat na tyto výzkumy. A tak jsme prokázali, že lenalidomid je účinný u četných dalších velmi vzácných hematologických chorob (3), což později potvrdily i zahraniční studie. CMG stimulovala zavádění nových léků do praxe a speciálně brněnské centrum se zasloužiloopotvrzení dobréhoúčinkua excelentní tolerance pomalidomidu a tím přispělo k jeho zavedení do rutinní praxe (4). V dnešní době formální předpisy mnohdy komplikují léčbu nemocných. V době, kdy bylo klinickými studiemi prokázáno, že léčba daratumumabem je stejně účinná jak při infuzním, tak při podkožním podání, tak máme předpis, že s revlimidem jemožno podat daratumumab podkožně, kdežto s jinými léky jen nitrožilně. Přitom logické by bylo ponechat na rozhodnutí lékaře, jakou formu pro konkrétního pacienta upřednostní, když obě jsou stejně účinné. V následujícím textu definujeme choroby spadající do péče lékařů této skupiny a uvedeme i přehled domácích i zahraničních publikací členů CMG k uvedeným tématůmneboli odraz aktivity členů CMG v medicínskémodborném tisku. CMG šla cestou výzkumu a cestou zlepšování výsledků léčbymnohočetnéhomyelomu a jak je obvyklé, na počátku cesty nikdy dopředu nevíme, k čemu nás tato přivede.
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 9 MONOKLONÁLNÍ GAMAPATIE Plazmocelulární malignity (mnohočetný myelom, solitární plazmocytom a plazmocelulární leukemie), přehled klinických příznaků, diagnostických kritérií a léčby 1.2 Klasifikace plazmocelulárních maligních chorob Maligní onemocnění, která jsou tvořena expanzí klonálních plazmocytů, lze rozdělit dle lokalizace anebo dle typumonoklonálního imunoglobulinu, jak uvádí Maisnar (5). Z hlediska lokalizace nemoci dle WHO klasifikace krevních nemocí a dle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN) jsou definovány následující maligní plazmocelulární choroby. Uvádíme jejich názvy i s klasifikačními kódy dle MKN-10: mnohočetný myelom (MM), dg C900 plazmocelulární leukemie (PL), dg C901 solitární mimokostní, extramedulární plazmocytom (SEP), dg C902 solitární kostní plazmocytom(SBP), dgC903 Zhlediska typumonoklonálního imunoglobulinu sepopisují tři, případně čtyři častější typy: MM typu IgG a MM typu IgA, které mohou mít také zvýšenou koncentraci volných lehkých řetězců (FLC) kappa či lambda, MM z volných lehkých řetězců, ten netvoří vůbec žádnou kompletní molekulu monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig), tvoří pouze lehké řetězce. MM z volných lehkých řetězců tvoří 19% ze všech MM, MMnesekreční není tvořena a uvolňována z myelomové buňky ani kompletní molekula M-Ig ani nejsou tvořeny a uvolňovány klonální volné lehké řetězce (6). Vzácné typy: MMtypu IgM, který jeméně častoprovázen osteolytickými ložisky ve srovnání s typem IgG či IgA (7), MM typu IgD, který je spojen s velmi agresivním chováním a špatnou prognózou (8–11). 2 Epidemiologie 2.1 Incidence a prevalence myelomu v ČR MM tvoří 1% ze všech maligních chorob a 10% ze všech maligních krevních chorob. Medián výskytu je 65 let a pouze 2% osob jsou v době stanovení diagnózy mladší 40 let. V roce 2014 byla v České republice stanovena incidence této nemoci na 4,8 případů na 100000 obyvatel. Dle posledních publikovaných dat Národního onkologického registru ČR bylo v roce 2014 nově diagnostikováno 504 MM a 376 pacientů na toto onemocnění zemřelo. Incidence stoupla od roku 2004 o +26,9%, u mortality došlo ve stejném období k vzrůstu o +8,3%. Prevalence dosáhla v roce 2014 hodnoty 1 982 osob a ve srovnání s rokem 2004 tak vzrostl počet žijících osob s tímto onemocněním o 74,4%. Pětileté celkové přežití u léčených pacientů z období 2010–2014 bylo necelých 40% (12). Přibližně 1% až 2% pacientůmá extramedulární ložiska nemoci v době stanovení diagnózy a u 8% se objeví extramedulární ložiska v průběhu léčby (12). Tato čísla však hodně závisí na míře použití FDG-PET/CT či FDG-PET/ MR. S častějšímpoužitím těchto velmi citlivých zobrazovacíchmetod se bude zvyšovat počet pacientů se vstupně zachyceným extramedulárním myelomem. 2.2 Mnohočetný myelom se vyskytuje i mladých lidí! Medián výskytu je sice 65 let, ale onemocnění se v menším počtu vyskytuje i u mladších osob a výjimečně bývá diagnostikováno i u osob před 30. rokem života. Dat o chování této nemoci v kategorii pod 30 let je málo. Poslední práce na toto téma analyzuje 52 pacientů ve věku do 30 let. Z tohoto počtu mělo 22% MM typu lehkých řetězců a 48% mělo zvýšenou hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH). Počet léčebných odpovědí na léčbu první linie včetně vysokodávkované chemoterapie dosáhl 90%. Medián celkového přežití (OS) byl 166 měsíců a pětileté celkové přežití dosáhlo 77%. Tato data ukazují, že prognóza této nemoci u mladých nemocných je o něco lepší než u vyšších ročníků (13). 2.3 Osoby sledované pro MGUS mají časnější stanovení diagnózy a lepší výsledky léčby MM vzniká u všech pacientů z asymptomatického premaligního stadia nazývaného monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS). NaMGUS lze tedy pohlížet jako na prekancerózu, kterápostihuje 3%populace ve věku nad50 let. Z této skupiny sMGUS přibližně u 1% osob dochází ročně k transformaci v symptomatický MM. Proto je při náhodné diagnóze MGUS doporučeno sledování s cílem včas tuto nemoc odhalit. A dle publikovaných klinických studií pacienti sledováni s MGUSmívají MM zachycený v časnějších stadiích a výsledky léčby z hlediska počtu léčebných odpovědí a délky přežití jsou lepší než u pacientů s MM, u nichž se o preexistujícímMGUS nevědělo a u nichž se diagnóza MM zjistí obvykle při větším či přímo velkémpoškození nemocí (12). 3 Problémy s časnou diagnostikou a edukační aktivita České myelomové skupiny MMmá určité charakteristické znaky s akronymem anglického pojmenování CRAB C – hyperCalcemia, hyperkalcemie R – Renal diseae, poškození ledvin A – Anemia, anémie B – Bone disease neboli kostní nemoc Amimo toMMmůže způsobit další příznaky nezahrnuté do akronymu CRAB. Důležité je vědět, že myelom se může přihlásit jen jedním z uvedených příznaků nebo se může přihlásit kombinací dvou a více symptomů. Takže vlastně každý člověk s touto diagnózou přichází se svým individuálním spektrem příznaků. Pro ošetřujícího lékaře je pak dobré si pamatovat tyto pro pacienta specifické symptomy, protože případná recidiva nemoci po léčbě se obvykle ohlásí stejnými symptomy. Pro úplnou představu o této nemoci je dobré si přečíst publikované příběhy pacientů s MM (14). Včas stanovit diagnózu při nevelkémpostižení nemocného se daří jen výjimečně. Většina nemocných přichází k hematologické léčbě poměrně pozdě již s velmi pokročilou nemocí. PříznakyMM jsou často lékaři prvního kontaktu vysvětlovány jinými diagnózami, které jsou častější a jsou benigní, anebo jsou bagatelizovány. Zahájení léčby při pokročilé nemoci znamená vždy horší prognózu a kratší život pro nemocného, než když se léčba začne v době počínajících symptomů. Proto sdružení s názvem Českámyelomová skupina (CMG) se již léta snaží o zlepšení a urychlení diagnostiky s cílem začít léčit tyto nemocné při prvních symptomech nemoci. S tímto cílembyly organizovány přednáškové cykly a vydány četné publikace, ale pořád je v tomto směru co zlepšovat. „Alfou a omegou je včasný záchyt“, napsal prof. Roman Hájek, předseda CMG (15). „Problém je, že počáteční příznaky maligních chorob jsou často přehlíženy a jejich dia-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=