www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(1):12-15 / ONKOLOGIE 13 HLAVNÍ TÉMA Perspektivy v léčbě méně častých mutací u pacientů s nemalobuněčnými karcinomy plic ROS1, MET, RET, NTRK, BRAF a KRAS mutacím G12C, krátce zmíníme i další cílitelné genetické změny, jejichž cílená terapie je předmětem klinických studií (3). ROS-1 translokací řízené karcinomy plic představují cca 1–2 % z plicních adenokarcinomů, vyskytují se častěji u mladých pacientů nekuřáků, častěji žen. Diagnostika tohoto typu využívala původně imunohistochemická vyšetření, později FISH, v současnosti se opírá o vyšetření NGS či multiplex RT-PCR panel. Dosud bylo zjištěno 24 různých fúzních partnerů. Byla prokázána citlivost těchto karcinomů na krizotinib a entrektinib, druhý z preparátů je preferován u nemocných s mozkovými metastázami zjištěnými v době stanovení iniciální diagnózy (1, 4, 5). Při progresi onemocnění na původní léčbě lze použít i lorlatinib. Exon 14 MET mutace: karcinomy plic se skipping mutací genu MET na exonu 14 se vyskytují u starších jedinců, častěji kuřáků, představují cca 3 % neskvamózních NSCLC. Tyto nádory jsou více agresivní, mohou se vyskytovat i ve skupinách karcinomů adenoskvamózních a pleotrofních. Současně s touto mutací se mohou vyskytovat i další onkogenní mutace, jako amplifikace genu EGFR, FGFR, KRAS, BRAF a mutace či amplifikace PIK3CA (6). U tohoto typu nádoru byla prokázána účinnost krizotinibu, účinnějšími cílenými preparáty se v současnosti ukazují být tepotinib a kapmatinib, které byly schváleny v roce 2020. Oba tyto preparáty jsou v naší republice registrovány, úhrada této léčby je možná jen po schválení na paragraf 16. Přibližně u 1/3 nemocných léčených cílenou léčbou (např. EGFR inhibitory) s inherentní rezistencí je současně detekována přítomnost amplifikace genu MET, která snižuje účinnost cílených preparátů. Probíhají klinické studie s bispecifickými protilátkami – amivantanab (EGFR + MET protilátka) k ovlivnění obou cílů. Karcinomy plic s přestavbou genu RET představují 1–2,8 % z počtu NSCLC v kavkazské nebo kavkazoidní populaci, zato až 9 % v populaci asijské. Kromě adenokarcinomu bývají tyto změny prokazovány i u karcinomů adenoskvamózních, anaplastických velkobuněčných a i u karcinomů skvamózních. Častěji bývají zjišťovány u mladých nekuřáků, méně často u žen. Obvykle se vzájemně vylučují s přítomností mutací EGFR, KRAS, ALK a ROS1, mívají nižší mutační nálož a nižší expresi PD-L1. Poprvé byly přestavby genu RET u karcinomů plic zjištěny v roce 2012. Tyrozinkinázová doména genu RET fúzuje s jinými běžně exprimovanými geny, které poskytují promotor k protoonkogenu RET. Nejčastějšími fúzními partnery jsou geny KIF5B a CCD6 – v 60 a 20 % všech případů. FDA schválil jako iniciální léčbu pokročilých karcinomů plic selektivní inhibitory RET selperkatinib a pralsetinib, zatímco EMA nověji doporučuje pralsetinib u nově diagnostikovaných případů onemocnění a selperkatinib u pacientů po selhání chemoterapie a/nebo imunoterapie. Ze současných doporučení vyplývá, že by na tuto onkogenní změnu měli být testováni všichni pacienti s pokročilým NSCLC, neskvamózního či blíže nespecifikovaného typu (7, 8). V České republice jsou schváleny oba preparáty v souladu s doporučením EMA, není zde však schválena jejich úhrada, o kterou je třeba žádat na paragraf 16. Fúze genů NTRK 1, 2 a 3 se vyskytují u řady nádorů různých primárních lokalizací, například u nádorů slinných žláz, štítné žlázy a u některých fibroblastických nádorů, u nemocných s karcinomy plic jen u 0,3 % nemocných s touto diagnózou. Většina postižených pacientů jsou mladí nekuřáci, k diagnostice se využívají metody FISH, NGS a RT-PCR. Léky volby jsou dle schválení FDA a EMA larotrektinib a entrektinib, který je ověřen jako pan/ TRK/ROS1/ALK inhibitor. U nás je léčba oběma preparáty vázána na schválení revizním lékařem na paragraf 16 (9, 10). Mutace a fúze genu BRAF se vyskytují u karcinomů kolorektálních, maligního melanomu a u karcinomů plic. Mezi karcinomy plic obsahuje tuto mutaci cca 5 % nádorů, ve skupině adenokarcinomů jde o 1–2 % celkového počtu. Obvykle jde o nádory nekuřáků častěji jsou postiženy ženy, jedná se většinou o značně agresivní nádorová onemocnění. Jako cílenou terapii u nádorů všech těchto zmíněných lokalizací lze zvolit u nádorů s mutací BRAF V600E kombinaci dabrafenib plus trametinib (1, 2). U nás je tuto léčbu možno indikovat u pokročilých stadií NSCLC po schválení indikace revizním lékařem na paragraf 16. Mutace genů KRAS: v současné době přichází v úvahu cílená terapie pouze u nemocných s pokročilými stadii karcinomu plic s mutací genu typu G12C. Zde přicházejí v úvahu preparáty sotorasib, jako účinnější se dle výsledků klinických studií jeví preparát adagrasib. Sotorasib je určen k léčbě pokročilých stadií uvedeného molekulárního subtypu Obr. 1. Histologická a molekulární heterogenita NSCLC EGFR-sensitizing (15 %) EGFR other (2 %) KRAS (25 %) ALK (7 %) HER2 (2 %) BRAF V600E (2 %) BRAF other (1 %) ROS1 (2 %) RET (2 %) NTRK1 (0,5 %) MET (3 %) MAP2K1 (0,5 %) PIK3CA (1 %) Adenokarcinom Skvamózní karcinom NSCLC NRAS (0,5 %) >1 mutation (3 %) Unknown (31 %) EGFR vIII (5 %) DDR2 (4 %) FGFR1 (17 %) PIK3CA (14 %) PTEN (18 %) PDGFRA (9 %) FGFR2 (3 %) Unknown Skvamózní 20–30% Jiný 10% Adenokarcinom 50–60% Jiný 10% Adenokarcinom 50–60% The Lancet, Vol. 388, Hirsch FR et al, New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer, pp 1012–1024
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=