ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / www.onkologiecs.cz 226 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu v populaci pacientů s MSI-H mCRC předléčenými nejméně 1 linií terapie (více než 50 % pacientů před vstupem do studie absolvovalo 3 a více linií léčby) byla ve vzorku 72 pacientů při prodlouženém sledování pozorována ORR 34 % a četnost kontroly onemocnění (DCR) 62 %. Medián trvání odpovědi nebyl dosažen. V této studii byl nivolumab podáván v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny do progrese, umrtí, neakceptovatelné toxicity nebo odvolání souhlasu. Medián přežití bez progrese činil 6,6 měsíců, přičemž po 9 měsících nastala fáze plato s přetrvajícím 44 % podílem pacientů bez progrese. Medián celkového přežití v celkové populaci nebyl dosažen, při 18měsíčním sledování přežívalo 66 % pacientů. V kohortě 119 pacientů léčených kombinací nivolumabu plus ipilimumabu (9). Podmínkou vstupu byla předléčenost alespoň jednou linií léčby. Léčebný režim sestával ze 4 cyklů nivolumabu 3 mg/kg + ipilimumabu 1 mg/kg po třech týdnech, následovaných nivolumabem 3 mg/kg po 2 týdnech. Nejnovější data popisující účinnost tohoto režimu vycházejí z 5letého sledování. Kombinace nivolumabu + ipilimumabu navodila nádorovou odpověď u 65 % pacientů, přičemž u 13 % pacientů byla zaznamenána kompletní odpověď. Kontroly onemocnění (DCR) dosáhlo 81 %. Efektivitu kombinace ipilimumabu s nivolumabem lze demonstrovat na faktu, že ani po pěti letech sledování nebylo dosaženo mediánu trvání odpovědi, mediánu PFS ani OS OS. Četnost PFS po 5 letech (10) sledování činila 52 %, četnost OS po 4 letech 68 %, (Obr. 3), (a to u populace se 76 % pacienty předléčenými nejméně 2 liniemi léčby). V porovnání s monoterapií, ať už nivolumabem či pembrolizumabem, poskytuje léčba kombinací nivolumabem plus ipilimumabem vyšší šanci na dosažení nádorové odpovědi (65 % u kombinace vs. 34 % při léčbě nivolumabem vs. 43,8 % ve studii KEYNOTE-177 s pembrolizumabem v první linii). Primární progrese při kombinaci ipilimumabu s nivolumabem byla zaznamenána u 12 % pacientů – což je srovnatelné s ramenem se standardní léčbou ve studii KEYNOTE-177 a signifikantně méně než u pembrolizumabu (29,4 %). Dosažení léčebné odpovědi na imunoterapii je typicky spojeno s jejím dlouhým přetrváváním; v podskupinových analýzách studie CheckMate 142 nebyl zaznamenán negativní vliv mutace RAS, či ECOG 1 na míru ORR. Kombinace ipilimumabu s nivolumabem tudíž představuje druhou volbu imunoterapie u metastatického kolorektálního karcinomu v populaci předléčených pacientů, z nepřímého srovnání zřejmě účinnější ve smyslu vyššího podílu dlouhodobě přežívajících pacientů. Studie CheckMate 142 je na stupnici důkazů hodnocena níže vzhledem k tomu, že se jednalo o studii fáze II, bez kontrolního ramene se standardní léčbou a s primárním cílem ORR, nikoliv PFS či OS, přesto jsou její výsledky přesvědčivé natolik, že je dle léčebných doporučení NCCN, ESMO i České onkologické společnosti jednou z léčebných možností. V současnosti probíhá studie fáze III Checkmate 8HW, kde budou pacienti randomizováni ke kombinaci ipilimumabu s nivolumabem či ke standardní léčbě. Design studie zahrnuje obdobně jako v KEYNOTE 177 možnost crossoveru po progresi, naopak se odlišuje možností zařadit pacienty v první linii i předléčené (11). Pokroky v léčbě imunoterapií u MSS/dMMR metastatického kolorektálního karcinomu Metastatický kolorektální karcinom bez průkazu mikrosatelitové instability/deficitu mismatch repair systému bylo možno donedávna považovat za rezistentní vůči standardní imunoterapii založené na blokádě PD-1/ PD-L1, přičemž toto tvrzení v praktické rovině vyplývalo z negativních výsledků studií (s pembrolizumabem (5), atezolizumabem (12) nebo kombinací nivolumabu s ipilimumabem (13)). Mikrosatelitově stabilní tumory vykazují vlastnosti, které na několika úrovních brání účinné imunitní odpovědi organismu. Mezi jejich základní charakteristiky patří nízká mutační nálož (TMB), minimální infiltrace T lymfocyty a/nebo převažující imunosupresivní mikroprostředí. Doposud byly v klinickém výzkumu uplatněny strategie modulace nádorového mikroprostředí prostřednictvím cílené léčby, indukce mikrosatelitové instability a také využití CAR-T lymfocytů. Kombinace cílené léčby a imunoterapie v několika nedávno publikovaných studiích ukazuje nejednoznačné výsledky. Některé menší studie fáze I a II naznačovaly mírné zlepšení celkového přežití, jako např. kombinace avelumabu a regorafenibu s dosaženým mOS 10,8 měsíce (14), tripletu cetuximabu s encorafenibem a nivolumabem u MSS BRAFV600E metastatického kolorektálního karcinomu (15), zklamání však přinesla nedávno publikovaná mezinárodní, randomizovaná studie fáze III LEAP-017 (16), která na vzorku 480 pacientů s MSS/pMMR metastatickým kolorektálním karcinomem, předléčeným dvěmi liniemi léčby zkoumala přínos kombinace pembrolizumabu s lenvatinibem proti standardní léčbě dle volby investigátorů (48,5 % volilo trifluridin/tipiracil a 51,5 % regorafenib). V primárním cíli celkového přežití nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl s 9,8 měsíci ve studiovém rameni oproti 9,3 měsíci se standardní léčbou (HR 0,83, 95% CI 0,68–1,02, p = 0,0379, pro superioritu nastavena hladina významObr. 3. Celkové 5leté přežití ve studii CheckMate 142 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Celkové přežití (%) Kohorta 1 2L + Nivo (N = 74) Medián OS, měsíce 95% CI 44,2 20,9–75,1 NR NE NR NE Kohorta 1 2L + Nivo + IPI (N = 119) Kohorta 2 1L Nivo + IPI (N = 45) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Měsíce Počet v riziku Kohorta 1 2L+ NIVO 49% 46% 2L+ NIVO + IPI 68% 71% Kohorta 2 Kohorta 2 1L NIVO + IPI 72% NAb 74 60 51 48 43 41 40 39 36 34 34 34 13 11 4 0 119 107 101 92 89 89 85 83 83 80 76 23 14 0 0 0 45 40 36 35 34 32 31 31 29 11 0 0 0 0 0 0 Chemoterapie
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=