www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / ONKOLOGIE 227 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu nosti p = 0,0214). Za poznámku stojí vysoký, 70% – podíl pacientů s jaterním postižením, neboť tato lokalizace se ukázala negativním prognostickým faktorem účinnosti imunoterapie (17). Další zkoumaný směr spočíval v kombinaci imunoterapie, cílené léčby a chemoterapie, také s nejednoznačnými výsledky. Jako první lze zmínit randomizovanou studii fáze II AtezoTRIBE (18), v níž výzkumníci přiřadili studiovou populaci s nepředléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem buď do ramene se standardní léčbou, pro kterou zvolili režim FOLFOXIRI + bevacizumab, nebo do studiového ramena, v němž ke standardní léčbě přidali atezolizumab. Po úvodních osmi cyklech podávání tripletu pacienti pokračovali v udržovací léčbě FUFA + bevacizumab +/- atezolizumab. Jako primární cíl byl stanoven parametr PFS. Pacienti mohli být zařazováni nezávisle na MSI statutu, studiová populace 218 pacientů proto sestávala z 92 % MSS mCRC pacientů a 7 % s MSI mCRC. Čistě jaterní postižení bylo zaznamenáno u 27 % pacientů. Studie uspěla v primárním parametru přežití bez progrese; ve standardním rameni činilo 11,5 měsíce, ve studiovém rameni 13,1 měsíce (HR 0,69, 80% CI 0,56–0,85, p = 0,012). Bližší pohled do subpopulací dle statutu MSI/MMR však odhaluje statisticky nesignifikantní trend k lepšímu PFS v MSS/pMMR skupině s HR 0,77 (CI 0,55–1,08) a nepřekvapivý silný efekt v MSI/dMMR poskupině s HR 0,10 (CI 0,02–0,42). Rozdíl v mediánu celkového přežití 27,2 měsíce ve standardním rameni a 33 měsíce v experimentálním rameni v rámci celé populace s léčebným záměrem nedosáhl statistické signifikance (p = 0,136). Aktualizovaný parametr mediánu přežití bez progrese v podskupině s pMMR činil 11,5 vs. 13 měsíců (HR 0,79, CI 0,64–0,97, p = 0,073), parametr mediánu celkového přežití 26,9 měsíce vs. 30,8 měsíce s HR 0,83 (CI 0,64–1,07, p = 0,172), (Obr. 4). Jednoznačný benefit přidání atezolizumabu k tripletu FOFLOXIRI + bevacizumab tedy konstatovat nelze. Obdobná, randomizovaná studie fáze II Checkmate 9X8 (19) zkoumající přínos nivolumabu nad rámec standardního režimu FOLFOX + bevacizumab v první linii léčby na vzorku 195 pacientů neprokázala přínos v primárním cíli PFS, který činil v obou ramenech shodně 11,9 měsíce, nelišily se ani křivky celkového přežití. Slabší důkazy o efektu kombinace imunoterapie s chemoterapií a anti-EGFR cílenou léčbou poskytují menší, studie fáze II postrádající kontrolní ramena, jako je např. v první linii AVETUX (20). Na populaci 62 pacientů v první linii mCRC dosáhla kombinace avelumabu s cetuximabem a režimem FOLFOXIRI v první linii léčby mediánu PFS 14,1 měsíce, což je nepochybně povzbuzující, nikoliv však vybočující z rozptylu hodnot PFS v rámci jiných menších studií fáze 2 s cetuximabem a tripletem FOLFOXIRI (např. studie CELIM2 (21) nebo FOCULM (22)), proto bude nutné vyčkat, zda se objeví potvrzující výsledky větších randomizovaných studií fáze III. Obecně tedy lze z hlediska účinnosti dosavadní výsledky studií kombinujících imunoterapii, cílenou léčbu a chemoterapii u populace neselektované z hlediska MSI/MMR statutu – tzn. s více než 90% převahou MSS/pMMR pacientů – shrnout jako nedostatečně průkazné a nezralé do klinické praxe. Neznamená to však, že by byla imunoterapie u MSI/pMMR pacientů neperspektivní. V poslední době byly identifikovány nové poznatky a strategie, které jsou podrobovány klinickému testování. Predikce účinnosti imunoterapie nezávislým na MSI/MMR statutu byla zkoumána u TMB (nádorové mutační nálože) a mutace POLE-1/POLD1 (DNA polymeráza epsilon, katalytická podjednotka A a DNA polymeráza delta). Incidence POLE-1/ POLD1 mutací se u metastatického kolorektálního karcinomu pohybuje mezi 1–7 % (23, 24), a navzájem se vylučuje s deficiencí v mismatch repair genech. Mezi TMB a MSI/dMMR statutem existuje velmi úzké propojení, analýza (25) téměř 1 400 nádorů kolorekta nalezla MSI statut u 5,7 %, vysoké TMB u 6,7 % a souběžný výskyt MSI a vysokého TMB u 5,4 % pacientů. Vztah mezi účinností imunoterapie u pacientů v závislosti na TMB, mutacích POLE-1 a MSI/ dMMR naznačila práce z roku 2021 (26), kde bylo zaznamenáno lepší celkové přežití u nádorů s TMB ≥ 10/Mb léčených imunoterapií. Po stratifikaci dle MMR statutu a mutačního stavu POLE/POLD1 ukázala závislost účinnosti imunoterapie na přítomnosti mutace POLE/ POLD1. Pacienti s TMB ≥10/Mb s nemutovanou POLE/POLD1 vykazovali stejné výsledky jako podskupina pacientů s pMMR a nízkou mutační náloží, tedy absenci benefitu. U pacientů s prokázanou mutací POLE/POLD1 lze očekávat efekt imunoterapie zcela srovnatelný s MSI/pMMR nádory a má své místo v léčebném algoritmu. Pacienti s MSS/pMMR a POLE/POLD1 nemutovanými nádory aktuálně představují populaci, u níž nebyl doložen benefit standardně dostupné imunoterapie. Nové molekuly však mají potenciál tento stav zvrátit, jak ukázala studie (27) s dubletem bosenti100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Kontrolní 67 (0) 63 (2) 58 (2) 47 (2) 41 (2) 35 (2) 30 (3) 16 (12) 7 (20) Experimentální 134 (0) 125 (2) 116 (2) 105 (2) 89 (3) 77 (5) 64 (6) 45 (21) 14 (49) Měsíce Počet v riziku (kumulativně cenzorovaní) Rameno Kontrolní Experimentální Logrank p hodnota: 0,172 + cenzor HR (80% CI) Referenční 0,83 (0,64–1,07) Události/Celkem 40/67 71/134 Medián (80% CI) 26,9 (23,9–31,5) 30,8 (26,6–37,7) Celkové přežití (%) Obr. 4. Celkové přežití v MSS podskupině studie AtezoTRIBE
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=