ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / www.onkologiecs.cz 228 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu limabu s balstilimabem u MSS refraktorních pacientů. Balstilimab funguje jako duální PD-L1/2 antagonista a bosentilimab představuje novou generaci anti-CTLA4 protilátek, s vystupňovaným stimulačním účinkem na FcγIIIA vedoucím k účinnější aktivaci antigen prezentujících buněk a depleci regulačních T lymfocytů (Treg) tlumících imunitní odpověd. V rámci studiové populace zaznamenali výzkumníci kontrolu onemocnění u 80 % ze 101 pacientů, četnost ORR činila 18 %, v podskupině bez jaterních metastáz pak 23 %, přetrvávající odpověd na léčbu mělo 69 % pacientů. Medián celkového přežití dosáhl 20,9 měsíce u podskupiny bez jaterních metastáz oproti 8,7 měsíce u skupiny s jaterním postižením (Obr. 5). Jiný, originální přístup zvolili italští autoři ve své studii MAYA (28), v populaci refraktorních pacientů s MSS metastatickým kolorektálním karcinomem použili léčbu temozolomidem a kombinaci nivolumabu s ipilimumabem. Základní vstupní kritérium splňovali pacienti s metylovaným genem MGMT (O6-metylguanin-DNA-metyltransferázy), jenž hraje důležitou roli v reparaci DNA poškozené alkylačními činidly. Pacienti s metylovaným promorotem MGMT, tudíž neexprimující tento gen, jsou náchylnější k poškození alkylačními cytostatiky např. temozolomidem. Odpověď na léčbu temozolomidem je podmíněna MSS statutem, přičemž jeden z mechanismů vzniku rezistence představuje de novo mutace v mismatch repair genech, zejména MSH6. V populaci 703 silně předléčených lidí s MSS mCRC idenfikovali silencing genu MGMT u 204 (29 %) pacientů, a 142 z nich bylo následně zařazeno do studie. Studiová léčba zahrnovala úvodní dva cykly temozolomidu (150mg/m2 den 1–5 v rámci 28denního cyklu) a zhodnocení odpovědi. Pacienti, kteří dosáhli kontroly onemocnění (33/135, 24 %), poté pokračovali v další léčbě temozolomidem v kombinaci s nivolumabem + ipilimumabem. V tomto vyselektovaném vzorku navodila léčba celkovou léčebnou odpověď u 45 % pacientů, medián přežití bez progrese činilo 7 měsíců a medián celkového přežití 18,4 měsíce. Rebiopsie provedené u 4 pacientů s mPFS > 8 měsíců potvrdily významné zvýšení TMB (vstupně medián 4,5/Mb). V rámci screenované MSS mCRC na léčbu refraktorní populace tudíž z tohoto postupu profitovaly 3 %, v rámci MGMT selektované populace 10,8 % pacientů. Závěr Imunoterapie má u metastatického kolorektálního karcinomu své pevné postavení v populaci pacientů s prokázanou mikrosatelitovou instabilitou/deficiencí v mismatch repair genech tvořicích zhruba 5 % všech metastatických kolorektálních karcinomů, kde je na výběr v první linii léčby pembrolizumab, nebo kombinace ipilimumab + nivolumab u předléčených pacientů. Probíhá intenzivní výzkum, jehož cílem je prolomit rezistenci vůči imunoterapii v populaci MSS/pMMR pacientů. Kombinace multikinázových inhibitorů s imunoterapií přinášejí slibné výsledky v rámci malých studií, nicméně velká studie fáze III, jenž postavila dublet pembrolizumab + lenvatinib proti standardní léčbě v třetí linii neprokázala lepší výsledky, a proto je potřeba zachovat zdrženlivý přístup. Obdobně studie kombinující imunoterapii s chemoterapií a cílenou léčbou jsou v naprosté většině jednoramenné, přičemž randomizované studie AtezoTRIBE a CheckMate 9 × 8 neprokázaly v podskupině MSS pacientů prodloužení celkového přežití. Aktuálně slibně působí výsledky studie kombinující novou generaci anti-CTLA4 protilátek botensilimabu s balstilimabem, jenž u populace s refraktorním MSS metastatickým kolorektálním karcinomem vedla ke kontrole onemocnění 80% pacientů a významnému prodloužení celkového přežití, zejména u podskupiny bez jaterních metastáz. Další varianty imunoterapie jako buněčné terapie jsou také intenzivně zkoumány, avšak klinickému použití jsou ještě více vzdáleny, a tudíž zde nejsou zmiňovány. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 74 % 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba od zahájení léčby (měsíce) Celkové přežití Hodnotitelní bez jaterních meta (n = 69) Hodnotitelní s jaterními meta (n = 18) Všichni hodnotitelní (n = 87) Populace ITT (n = 101) 12měsíční OS, % (95% CI) 74% (59–84) 30% (11–52) 62% (49–73) 59% (47–70) 20,9 (20,9–NR) 8,7 (6,1–NR) 20,9 (10,6–NR) 20,9 (10,3–NR) 9,8 (1,4–36,5) 7,8 (2,3–21,7) 9,3 (1,4–36,5) 8,2 (0,5–36,5) Medián OS, Měsíce (95% CI) Medián sledování, Měsíce (interval) 69 18 87 101 65 15 80 85 47 13 60 60 33 8 41 41 18 4 22 22 11 3 14 14 6 1 7 7 2 1 3 3 2 0 2 2 2 0 2 2 2 0 2 2 Počet v riziku Hodnotitelní bez jaterních meta Hodnotitelní s jaterními meta Všichni hodnotitelní Populace ITT 62 % 59 % 30 % Celková pravděpodobnost přežití (%) Obr. 5. Celkové přežití u MSS refraktorních pacientů léčených kombinací botensilimabu s balstilimabem
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=