ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(4):230-232 / www.onkologiecs.cz 232 HLAVNÍ TÉMA Léčba metastatického kolorektálního karcinomu s mutací BRAF V600E BRAF III. třídy mají malou nebo žádnou aktivitu kinázy a potřebují ke své aktivaci signál z horní části signální dráhy. Přítomnost mutace BRAF V600E se téměř vždy vzájemně vylučuje s jinými alteracemi v signální dráze, tedy s mutacemi RAS. V případě mutací BRAF třídy II se vyskytuje jiná mutace v signální dráze v přibližně 10–20 %. Základní charakteristiky různých typů mutací BRAF shrnuje tabulka 1. Klinická studie BEACON Prediktivní význam pro cílenou terapii má právě jen mutace BRAF V600E, což bylo prokázáno v klinické studii III. fáze BEACON. Tato studie prokázala u předléčených pacientů s mCRC a mutací BRAF V600E vysokou účinnost a bezpečnost kombinace inhibitoru EGFR cetuximabu s inhibitorem BRAF enkorafenibem. Oproti chemoterapii s cetuximabem došlo ke statisticky významnému a klinicky naprosto relevantnímu prodloužení celkového přežití (OS 9,3 vs. 5,9 měsíce, HR 0,61) a lepší celkové klinické odpovědi (ORR) 19,5% vs. 1,8%. Medián věku pacientů léčených dvojkombinací cílené léčby ve studii byl 61 let. Bezpečnostní profil dobře popisují některá data ze studie. Nežádoucích příhod stupně ≤ 3 bylo méně než v referenčním rameni s chemoterapií (57 % vs. 64 %), exantém stupně ≤3 byl méně častý proti chemoterapii (<1% vs. 3%) a vysazení některého protinádorového léku bylo také častější u chemoterapie (12 % vs. 17%). Třetím ramenem ve studii BEACON byla trojkombinace cetuximab + enkorafebin + binimetinib. Tato trojkombinace vedla k vyššímu ORR (26,8 %), ostatní účinnostní parametry byly obdobné jako u kombinace cetuximab + enkorafenib. Trojkombinace byla ale provázena vyšší toxicitou, proto nebyla registrována a v praxi se nepoužívá. Pacienti s mCRC a mutací BRAF V600E – doporučení pro praxi Jak již bylo uvedeno, základním předpokladem pro plánování systémové léčby mCRC je znalost prediktorů před zahájením 1. linie terapie. Horší prognóza vyjádřená kratším celkovým přežitím je dána vyšší agresivitou nádoru. Oproti nádorům bez mutace se častěji setkáváme s metastázami do CNS, na peritoneum nebo do vzdálených uzlin. Pravděpodobnost rychlejší růstové dynamiky nás nutí do svižnějšího rozhodování a k časnému zahájení léčby. Pokud má nádor mutaci BRAF V600E, není prakticky nikdy mutace RAS, ale inhibitory EGFR v monoterapii ani v kombinaci s chemoterapií účinnost nemají, a proto je nebudeme takto používat. Druhou skutečností je, že kombinace cetuximab + enkorafenib nemá účinnost vázánu na lokalizaci primárního nádoru na střevě. Dále je nutné brát v úvahu, že kombinovanou cílenou léčbu můžeme použít jen u předléčených pacientů, tedy typicky ve druhé linii léčby metastatického onemocnění, ale lze je podat i pokud došlo k časnému relapsu po skončení adjuvantní systémové léčby nebo v jejím průběhu. Algoritmus léčby dobře popisují aktuální ESMO doporučení z roku 2022. Do 1. linie systémové léčby lze použít obvyklé doublety chemoterapie s oxaliplatinou (CAPOX , FOLFOX) nebo s irinotekanem (FOLFIRI) a do kombinace je vhodný bevacizumab. V případě pravostranných nádorů lze zvážit podání tripletu (FOLFOXIRI) s bevacizumabem. Po progresi je do další linie indikována kombinace cetuximab s enkorafenibem. Aktuální úhradová pravidla pro použití enkorafenibu (Braftovi) vyžadují předléčenost systémovou terapií a dobrý výkonnostní stav ECOG 0-1, není tedy již specifikován požadavek na předchozí systémovou léčbu. Pacienti s mCRC a mutací BRAF V600E a dMMR/MSI-high S takovouto kombinací prediktorů se setkáváme relativně často. Pokud jde o doposud nepředléčené pacienty, je vhodný do první linie imunoterapie pembrolizumab. Pokud dojde k progresi, mohou mít pacienti v další linii prospěch z kombinace enkorafenib + cetuximab. Také v případě, že jsou pacienti předléčení kombinací nivolumab s ipilimumabem, lze do další linie podat enkorafenib s cetuximabem. Pokud jsou pacienti předléčeni chemoterapií, a doposud nebyli léčeni imunoterapií, lze do další linie volit jak imunoterapii, tak kombinaci cetuximabu s enkorafenibem, preferováno je ale dřívější použití imunoterapie. Probíhající studie testují použití cetuximabu s enkorafenibem v první linii léčby. Ve studii III. fáze Breakwater (NCT01640405) je testována kombinace cetuximabu s enkorafenibem s chemoterapií a bez chemoterapie a srovnávacím ramenem je standardní chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj. Závěr Testování mutačního stavu BRAF před zahájením systémové léčby pacientů s mCRC je předpokladem pro výběr optimální léčebné varianty. Kombinace cetuxibamu a enkorafenibu u předléčených pacientů je vysoce účinná, dobře tolerovaná a s velmi dobrým bezpečnostním profilem. Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) LITERATURA 1. Cervantes A, Adam R, Roselló S, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1): 10-32. 2. Ciombor KK, Strickler JH, Bekaii-Saab TS, et al. BRAF-Mutated Advanced Colorectal Cancer: A Rapidly Changing Therapeutic Landscape. J Clin Oncol. 2022;40(24):2706-2715. doi: 10.1200/JCO.21.02541. Epub 2022 Jun 1. 3. Sahin IH, Klostergaard J. BRAF Mutations as Actionable Targets: A Paradigm Shift in the Management of Colorectal Cancer and Novel Avenues. JCO Oncol Pract. 2021;17(12):723-730. doi: 10.1200/OP.21.00160. Epub 2021 Jun 2. 4. Modrá kniha ČOS 29. aktualizace, 2023. Available from: www.linkos.cz. Tab. 1. Charakteristika různých mutací BRAF u kolorektálního karcinomu, adaptováno podle Sahin IH, JCO Oncol Pract. 2021;17:723-730 Mutace třídy I (V600E) Mutace třídy II Mutace třídy III Kinázová aktivita vysoká střední – vysoká nízká – žádná Závislost na RAS aktivaci nezávislá nezávislá závislá Odpověď na BRAF inhibitory ano ne ne Odpověd na EGFR inhibitory v monoterapii ne omezeně obvykle ano Frekvence u CRC 8–15 % cca 1 % cca 1 % Lokalizace primárního nádoru vpravo vlevo vlevo dMMR/MSI-high často zřídka zřídka Věk starší mladší mladší Prognóza špatná lepší než třída I lepší než třída I
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=