ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(4):252-255 / www.onkologiecs.cz 254 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Postavení ruxolitinibu v léčbě pravé polycytemie posuzuje individuálně na základě rizika vzniku trombotických příhod u daného pacienta, její nasazení je jednoznačně doporučeno u vysokého rizika, které je definováno věkem nad 60 let nebo trombózou v anamnéze pacienta (9). Na rozdíl od samotných venepunkcí vede cytoredukční terapie k úpravě hodnot krevního obrazu včetně normalizace hladiny leukocytů a taktéž má superiorní efekt v udržení stabilní hodnoty hematokritu a potenciál snížit symptomatickou zátěž onemocnění (10). Dlouhodobě je základem cytoredukční terapie u všech Ph-MPN hydroxyurea (HU), která sice rychle a efektivně snižuje hladinu hematokritu a tím také riziko trombotických komplikací, nicméně nevede u všech pacientů i ke zmírnění průvodních symptomů onemocnění (11). Dalším problémem je intolerance nebo rezistence k HU, která se vyskytuje zhruba u 25 % pacientů s PV, přičemž rezistence k HU představuje nepříznivý prognostický faktor celkového přežívání pacientů a fibrotické a leukemické transformace (12). Léčba je taktéž spojena s poměrně častými nežádoucími účinky, především kožní a slizniční toxicitou a nelze opomenout potenciální leukemogenní efekt, kvůli kterému je nutná opatrnost při dlouhodobém užívání u mladší skupiny pacientů (13, 14). Vzhledem k absenci leukemogenního a teratogenního potenciálu je u mladší skupiny pacientů s výhledem dlouhodobé terapie doporučován do 1. linie terapie interferon alfa, aktuálně jsou již na trhu dostupné jeho pegylované formy spojené s výrazně lepší dlouhodobou tolerancí této terapie (9, 15). Pro skupinu nemocných, u kterých je terapie první linie spojena se závažnou intolerancí, nebo nedostatečnou odpovědí, jsou možnosti terapie doposud výrazně limitované. Ruxolitinib, jako první a dosud jediný léčivý přípravek, byl schválen pro pacienty s PV, kteří jsou k HU rezistentní nebo mají k HU intoleranci (16). Algoritmus terapie pacientů s PV dle nejnovějších doporučení ELN z roku 2021 přehledně zobrazuje obrázek 1. Ruxolitinib Ruxolitinib, selektivní perorální inhibitor Janus kináz JAK1/JAK2, byl registrován v Evropské unii v roce 2012, a za poslední desetiletí se stal základem terapie pacientů s primární i sekundární MF s hepatoslenomegalií a konstitučními symptomy celosvětově. V roce 2015 byl následně také schválen v Evropě k terapii pacientů s PV, kteří mají rezistenci nebo intoleranci k HU. Ke schválení došlo na základě výsledků studie fáze 3 RESPONSE a RESPONSE-2, kde prokázal dobrou toleranci a lepší účinnost než nejlepší dostupná léčba nejen z hlediska úpravy hladiny hematokritu (60 % v rameni s ruxolitinibem versus 18,8 % v rameni s nejlepší dostupnou terapií), ale i zmírnění průvodních symptomů u pacientů s rezistencí nebo intolerancí na HU, a to ve skupině pacientů se symptomatickou splenomegalií i bez ní (17). Výsledky této studie tedy přesvědčivě odůvodňují zařazení ruxolitinibu do druhé linie terapie při nedostatečném efektu hydroxyurey. Doporučená iniciální dávka v terapii pravé polycytemie je 10 mg ruxolitinibu 2× denně. V současné době v České republice je ruxolitinib hrazen pouze v terapii splenomegalie a konstitučních symptomů u pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou, v indikaci pravé polycytemie zatím tento léčivý přípravek úhradu nemá. Randomizovaná studie fáze 2 MAJIC-PV hodnotila dlouhodobý efekt terapie ruxolitinbem u skupiny pacientů s PV s rezistencí nebo intolerancí na HU oproti skupině léčené nejlepší dostupnou terapií (HU, interferon alfa, interferon alfa + HU). Pacienti byli sledováni po dobu 60 měsíců. Během této doby byl prokázán superiorní efekt ruxolitinibu v dosažení a udržení dlouhodobé hematologické remise (43 % při terapii ruxolitinibem versus 23 % při nejlepší dostupné terapii) a také při snížení symptomatické zátěže pacientů a tím výrazného zlepšení kvality života. Novým důležitým zjištěním této studie bylo, že terapie ruxolitinibem významně zlepšila dobu přežití bez trombembolických příhod, které jsou jedním z hlavních důvodů zvýšené morbidity a také mortality pacientů s PV. Podíl dosažení molekulární odpovědi ve smyslu snížení alelické nálože mutace JAK2V617F byl signifikantně vyšší ve skupině léčené ruxolitinibem a byl spojen s lepšími výsledky celkového přežití. Ve skupině léčené ruxolitinibem došlo ke snížení alelické nálože mutace JAK2V617F o více než 50 % proti výchozí hodnotě až u 56 % pacientů, naproti tomu ve skupině léčené nejlepší dostupnou terapií byla redukce alelické nálože zaznamenaná pouze u 25 % léčených. Medián času do dosažení molekulární odpovědi byl 36 měsíců v rameni s ruxolitinibem, v kontrolní skupině medián dosažen nebyl. Byla tak poprvé prokázaná důležitá korelace molekulární odpovědi a pro pacienty důležitého benefitu ve smyslu snížení četnosti trombemebolických příhod a prodloužení celkového přežití. Analýza přídatných genetických mutací prokázala negativní prognostický faktor mutace ASXL1, jejíž přítomnost byla spojena s horším přežitím bez nežádoucích příhod a taktéž nižší pravděpodobností dosažení molekulární odpovědi. Spektrum nežádoucích účinků ruxolitinibu odpovídalo již známým poznatkům při jeho použití u myelofibrózy, nejčastěji byly Obr. 1. Algoritmus terapie pacientů s PV dle ELN doporučení z roku 2021 (zdroj: upraveno podle citace 15) ASA – kyselina acetylsalicylová, HKT – hematokrit, HU – hydroxyurea, RopegINF – ropeginterferon alfa-2b, PegINF – pegylovaný interferon alfa-2a RopegINF/PegINF Hydroxyurea Hydroxyurea RopegINF/PegINF ruxolitinib Cytoredukce VYSOKÉ NÍZKÉ + přídatné faktory Riziko trombembolické příhody Ukončení HU: toxicita terapie vznik kožních nádorů krvácivé nebo TEN příhody rezistence dle věku, velikosti sleziny, symptomů, preferencí pacienta
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=