www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(4):282-286 / ONKOLOGIE 285 SDĚLENÍ Z PRAXE Využití imunoterapie a cílené léčby u Richterovy transformace příbuznost DLBCL a původní CLL, která se stanovuje analýzou molekulární klonality přestavby IGHV-D-J genu. Rossi et al. v roce 2010 publikoval studii, která u 86 pacientů s RS prokázala, že i přes stejnou klinickou prezentaci v začátku onemocnění, mají nemocní s klonálně nepříbuznou chorobou signifikantně delší celkové přežití (cca 20 % případů, OS 62,5 měsíců vs. 14,2 měsíců u klonálně příbuzného onemocnění) (5). Léčba první linie u Richterova syndromu je založena na anthracyklinovém režimu R-CHOP. Údaje o jeho účinnosti máme například z prospektivní studie fáze II, kde bylo léčeno 15 pacientů s RS s celkovou odpovědí (ORR) v 67 %, s dosažením kompletní remise (CR) v 7 % a s mediánem přežití bez události (PFS) 10 měsíců (6). U mladých nemocných bez významných komorbidit je v rámci konsolidace indikovaná i alloSCT, která v současné době jako jediná léčebná alternativa umožňuje dosažení dlouhotrvající remise. To bylo potvrzeno i v rámci studie MD Anderson z roku 2006, kde ze 148 pacientů s RS 20 podstoupilo alloSCT. Tříleté přežití transplantovaných pacientů dosahovalo 75%, zatímco medián přežití u všech sledovaných byl pouze 8 měsíců. Zajímavé je, že se také významně lišilo procento přežití ve třech letech v závislosti na hloubce remise před transplantací (při dosažení CR 75 %, při nedosažení odpovědi pouze 21%) (7). Skupina pacientů vhodných k alloSCT bohužel tvoří méně než 50 % diagnostikovaných s Richterovým syndromem (2). Naše kazuistika navíc ukazuje, že nedosažení kontroly onemocnění, může vyřadit i pacienty, kteří by jinak byli vhodnými adepty k alloSCT. Pro skupinu netransplantabilních představují další možnosti např. buněčná terapie, nebo cílená léčba. Vzhledem k výborné účinnosti CAR-T lymfocytů u pacientů s de novo DLBCL, včetně chemorefrakterních, je racionální usilovat o jejich využití i v rámci léčby Richterovy transformace. Spolehlivá data z prospektivních klinických studií ovšem zatím chybí. Poté, co náš pacient již s diagnostikovaným RS progredoval na dvou liniích chemoimunoterapie, zvolili jsme využití axicabtagene ciloleucelu, který podpořila i malá prospektivní studie publikovaná v roce 2020. V této studii 9 pacientů s RS podstoupilo léčbu CAR-T lymfocyty. Při mediánu sledování 6 měsíců bylo 7 z nich v trvající remisi onemocnění (5 CR, 2 PR), 1 zemřel na infekční komplikace, a jen v jednom případě došlo k progresi onemocnění (8). Z aktuálně běžících klinických studií stojí za zmínku studie ZUMA-25, která má za cíl podrobněji zhodnotit účinnost brexucabtagene autoleucelu u pacientů se vzácnými relabujícími či refrakterními (R/R) B-nonhodgkinskými lymfomy (B-NHL), včetně R/R Richterovy transformace (9). Z bispecifických protilátek je u Richterovy transformace aktuálně hodnocen epcoritamab v rámci studie Ib/II Epcore CLL-1. Předběžné výsledky jsou povzbudivé (ORR 60 %, CR 50 % ve skupině 10 pacientů s RS), ale finální vyhodnocení dat při delším sledování zatím není dostupné (10). Z cílených preparátů jsou v terapii RS nejčastěji jmenovány BTKi, PD-1/PD-1L inhibitory a venetoklax. BTKi v monoterapii dosahují u Richterovy transformace průměrných výsledků, alespoň dle studie fáze I/II s akalabrutinibem, kde bylo dosaženo odpovědi ve 40 % s mediánem PFS 3,2 měsíců (11), a dle studie fáze I/II Bruin s nekovalentním BTKi pirtobrutinibem, kde ORR byla 54 % při mediánu trvání odpovědi 8,6 měsíců (12). Zajímavé poznatky o PD-1/PD-1L inhibitorech přinesla studie fáze II s pembrolizumabem, kde bylo prokázáno, že exprese PD-1 je asociovaná s předchozí léčbou ibrutinibem a je častější na buňkách DLBCL než na CLL buňkách. U některých pacientů v této studii navíc došlo po léčbě pembrolizumabem k dekompenzaci CLL a k trombocytopenii vyžadující modifikaci léčebného protokolu s cílem kontroly obou chorob. Procento dosažených odpovědí bylo 44 % (2, 13). Velmi dobrých výsledků dosáhl inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2 venetoklax ve studii fáze II, kdy byl podán 25 pacientům s RS v kombinaci s chemoimunoterapií, konkrétně režimem R-EPOCH (rituximab, etoposid, prednison, vincristin, cyklofosfamid, doxorubicin). Odpovědi bylo dosaženo v 62 %, kompletní remise v 50 % a medián přežití byl 19,6 měsíců (14). Pozoruhodné je především vysoké procento dosažených kompletních remisí, které je velkým benefitem především u pacientů směřovaných k alloSCT. Dalším preparátem zvažovaným v terapii RS je imunomodulační látka lenalidomid, která prokázala účinnost u R/R CLL (15) a také v rámci retrospektivních studií z reálného světa i u DLBCL (16). U našeho pacienta byla podána v monoterapii jako přemosťovací terapie před transplantací, bohužel bez prokazatelného efektu. Závěr Jak demonstruje naše kazuistika, i v době, kdy je pro pacienty s non-hodgkinskými lymfomy k dispozici celé spektrum terapeutických možností, zůstává Richterova transformace zásadní nenaplněnou potřebou klinické praxe. V současnosti probíhá řada studií fáze I-II, které se zabývají hodnocením efektivity a bezpečnosti CAR-T lymfocytů, bispecifických protilátek, nebo kombinací několika cílených léků, případně cílených léků s chemoimunoterapií. Vzácnost diagnózy ale omezuje realizaci robustních prospektivních studií, které by vedly k jasné standardizaci léčebného postupu. I přesto nové poznatky o biologii choroby a rozšíření možností cílené a imunologické léčby přináší naději, že do budoucna bude možné pacientům s Richterovým syndromem, včetně netransplantabilních, nabídnout efektivnější terapii, která povede ke zlepšení jejich prognózy. LITERATURA 1. Ryan CE, Davids MS. Practical Management of Richter Transformation in 2023 and Beyond. Am Soc Clin Oncol Educ Book [Internet]. 2023;43(e390804) [cited 2023 Jul 1]. doi: 10.1200/ EDBK_390804. 2. Briski R, Taylor J. Treatment of Richter Transformation of Chronic Lymphocytic Leukemia in the Modern Era. Cancers (Basel) [Internet]. 2023;15(6):1857 [cited 2023 Jul 1]. doi: 10.3390/cancers15061857. 3. Wang Y, et al. Clinical characteristics and outcomes of Richter transformation: experience of 204 patients from a single center. Haematologica [Internet]. 2020;105(3):765773 [cited 2023 Jul 2]. doi: 10.3324/haematol.2019.224121. 4. Davids MS, et al. Richter‘s syndrome (RS) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) on novel agent therapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book [Internet]. 2017;35(15):7505 [cited 2023 Jul 2]. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.7505. 5. Rossi D, et al. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood [Internet]. 2011;117(12):3391-3401 [cited 2023 Jul 3]. doi: 10.1182/blood-2010-09-302174. 6. Langerbeins P, et al. Poor efficacy and tolerability of R-CHOP in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and Richter transformation. Am J Hematol [Internet]. 2014;89(12):E239-E243 [cited 2023 Jul 4]. doi: 10.1002/ajh.23841.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=