www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(4):287-289 / ONKOLOGIE 289 SDĚLENÍ Z PRAXE Nivolumab v léčbě předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou 3 mg/kg v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek. Následovala druhá fáze monoterapie nivolumabem 240mg každé 2 týdny. Léčba pokračuje i nadále. Efektem je dlouhodobá stabilizace nemoci (Obr. 2). Tolerance léčby je výborná, kvalita života pacienta je vynikající. Molekulárně genetické vyšetření Bylo provedeno sekvenování 226 nádorových genů, které mohou mít souvislost s rizikem nádorových onemocnění (SeqCap EZ Choise Target Enrichment, CZECANCA panel). Byla nalezena mutace v genu MSH2, která je příčinou dědičné formy nádorů tlustého střeva a u žen i dělohy, Lynchova syndromu. Dále byla zjištěna změna v genu ESR2, varianta nejasného významu. Děti a bratr pacienta mají 50% riziko, že mohou chybu v genu MSH2 také nést. Je u nich potřebné genetické testování po 18. roce věku. Diskuze Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (microsatellite instability-high, MSI-H) nebo s deficitem systému opravy chybného párování bází (mismatch repair deficient, dMMR) po předchozí kombinované chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu (12). Pembrolizumab je registrován v monoterapii v první linii k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu s MSI-H (13). Neexistuje formální studie srovnávající kombinaci PD-1 inhibitoru nivolumabu s CTLA-4 inhibitorem ipilimumabem a pembrolizumabu. Předpokládá se posílení protinádorového účinku při kombinované léčbě. Důležité je testování a diagnostická přesnost stanovení stavu dMMR nebo MSI-H. Evropská doporučení preferují validované lokální testy, primárně stanovení MMR imunohistochemicky. V případě nekonkluzivního výsledku lze použít MSI PCR testování (14). Celoživotní riziko nádorů tlustého střeva u přenašečů mutace v MSH2 genu je 75 %, riziko sekundárního nádoru je až 60 % a u žen riziko nádoru dělohy je až 40 %. Může být vyšší riziko i některých jiných nádorů: melanomu, lymfomů, nádorů žaludku, ledvin a vaječníků u žen (15). U pacienta je nutná další odborná péče a sledování onkologem, gastroenterologem, provádí se pravidelně kolonoskopie, gastroskopie jsou vhodné po 2–3 letech, dále se provádí kontroly močového systému a prostaty každoročně, kožní a oční kontroly (riziko melanomu). Pro syna, dcery a bratra je vhodné genetické testování, pokud nebudou testovaní, je vhodná prevence jako u rizikových osob, tedy kolonoskopie po 2–3 letech. Závěr Kazuistika pacienta demonstruje efektivitu imunoterapie v klinické praxi. Nivolumab je aktuálně hrazen v kombinaci s ipilimumabem k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s deficitní opravou chybného párování bází nebo vysokou mikrosatelitovou nestabilitou, u kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí kombinované chemoterapii na bázi fluorpyrimidinu nebo tuto léčbu netolerovali. Jedná se o pacienty ve velmi dobrém stavu výkonnosti (ECOG 0-1), kteří dosud nebyli pro kolorektální karcinom léčeni checkpoint inhibitory. Jsou hrazeny 4 cykly kombinované léčby s ipilimumabem, následně je hrazen nivolumab v monoterapii do progrese onemocnění (verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4–8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imunoonkologické terapie) nebo projevů nepřijatelné toxicity. 5leté sledování v rámci studie CheckMate 142 prokázalo vysoký počet léčebných odpovědí (65 %), přičemž medián trvání odpovědí nebyl po 60 měsících dosažen. Počet kompletních remisí dosáhl až 17%. Medián PFS a OS nebyl dosažen, 5leté PFS je 52 % a OS 68 %. Neobjevily se nové významné nežádoucí účinky léčby. Přínos léčby kombinací nivolumab s ipilimumabem u pacientů s mCRC s MSI-H fenotypem je dlouhodobý a s dobrou tolerancí. LITERATURA 1. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357:409-413. 2. Tougeron D, et al. Ann Oncol. 2017;28 (suppl_5):v158-v208. Abstract 533P. 3. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010;28(20):3219-3226. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Colon Cancer V.2.2023. 5. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch Repair Status and BRAF Mutation Status in Metastatic Colorectal Cancer Patients: A Pooled Analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS. Studies Clin Cancer Res. 2014;20(20):5322-5330. 6. Richman S. Deficient mismatch repair: Read all about it (Review). Int J Oncol. 2015;47(4):1189-1202. 7. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016;27(8):1386-1422. 8. Souhrn SPC údajů o přípravku Opdivo. Yervoy: 2022/2023. 9. Overman MJ, Bergamo F, McDermott RS, et al. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair-deficient/ microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): long-term survival according to prior line of treatment from CheckMate-142. J Clin Oncol. 2018;36:554. 10. André T, Lonardi S, Wong KYM, et al. Nivolumab plus low- -dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):1052-1060. 11. Overman MJ, et al. ASCO 2022. Abstract number: 3510. 12. Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II open-label study of pembrolizumab in treatment-refractory, microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020;38:11-19. 13. Lenz HJ, Van Cutsem E, Limon ML, et al. First-line nivolumab plus lowdose ipilimumab for microsatellite instability-high/mismatch repairdeficient metastatic colorectal cancer: The phase II CheckMate 142 study. J Clin Oncol. 2022;40:161-170. 14. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PDL1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30:1232-1243. 15. Foretová L, Macháčková E, Gaillyová R, et al. Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi. Praha: Grada; 2022. Obr. 2. CT v červnu 2023: stabilizace nemoci. Zdroj MOÚ, Brno
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=