www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / ONKOLOGIE 225 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu mikrosatelitovou instabilitou (MSI high), kterou lze diagnostikovat u cca 5 % případů metastatického onemocnění, se silnou převahou pravostranných nádorů. Studie v neselektovaných populacích a u nádorů s proficientními mismatch repair geny pMMR/ mikrosatelitně stabilním (MSS) onemocněním byla po dlouhou dobu provázena řadou negativních výsledků, avšak v poslední době byly prezentovány slibné výsledky. Imunoterapie u dMMR/MSI high metastatických nádorů V této podskupině se nabízejí dvě léčebné možnosti a to použití pembrolizumabu či kombinace ipilimumabu a nivolumabu. Pembrolizumab staví na výsledcích randomizované studie fáze III KEYNOTE 177, stavějící na poznatcích z předchozích menších studií. První z nich, KEYNOTE-016 (5) publikovaná v roce 2015 v populaci předléčených pacientů ukázala, že účinnost pembrolizumabu (testováno bylo 11 pacientů s MSI-H a 22 pacientů s MSS kolorektálním karcinomem) je limitována na MSI high populaci s objektivní odpovědí (ORR), která byla zaznamenána u 40 % pacientů s MSI-H mCRC a četnost kontroly onemocnění DCR (90 %). Důležitý střípek poznání přinesla studie fáze 1b KEYNOTE-028 (6), jenž přispěla k porozumění role PD-L1 u kolorektálního karcinomu. Ze vzorku 137 pacientů s na léčbu refraktorním, metastatickým CRC byla prokázána PD-L1 pozitivita u 24 % a do studie bylo následně zařazeno 23 pacientů. Nádorová odpověď byla zaznamenána u jediného pacienta, který se odlišoval od zbytku studiové populace tím, že měl MSI high kolorektální karcinom. Nejrozsáhlejší publikovaná mezinárodní randomizovaná studie fáze III KEYNOTE-177 (7), v populaci pacientů s MSI-H/dMMR metastatickým kolorektálním karcinomem, v níž byl pembrolizumab testován v první linii léčby v monoterapii proti standardní léčbě chemoterapií FOLFOX + bevacizumab/ cetuximabem dle RAS mutačního statutu. Primární cíle představovaly parametry PFS a OS, přičemž je nutné poznamenat, že byl pacientům v kontrolní skupině po progresi umožněn crossover, čímž dochází k podhodnocení rozdílu v celkovém přežití. V této studii bylo v následujících liniích anti-PD-1/ PD-L1 exponováno 60 % pacientů ze skupiny s chemoterapií. Podání pembrolizumabu vedlo k významně delšímu PFS v porovnání se standardní léčbou (16,5 vs. 8,2 měsíce; HR 0,60; 95% CI, 0,45–0,80; p = 0,0002), (Obr. 1). Srovnání mediánu celkového přežití vykázalo trend k lepšímu přežití ve skupině s pembrolizumabem (HR 0,74; 95% CI, 0,53–1,03; P = 0,0359; mOS nedosažen vs. 36,7 měsíce), (Obr. 2). Celková objektivní odpověd nastala u 43,8 % pacientů s pembrolizumabem, přičemž u 11% se jednalo o kompletní remisi, v rameni se standardní léčbou činila ORR 33,1 % s 4 % kompletních remisí. Kontrolu onemocnění (DCR) dosáhlo 65 % pacientů v rameni s pembrolizumabem oproti 75 % pacientům v rameni se standardní léčbou. Primární progrese onemocnění byla zaznamenána u 29,4% pacientů s pembrolizumabem a 12,3 % pacientů v kontrolním rameni. Medián trvání odpovědi ve skupině s chemoterapií činil 10,6 měsíce, ve skupině s imunoterapií nebyl dosažen. Po 24měsíčním sledování přetrvávala odpověď u 83 % pacientů s pembrolizumabem oproti 35% pacientů se standardní léčbou (Obr. 2). Pohled do podskupinových analýz odhaluje zajímavé výsledky; z léčby profituje většina podskupin pacientů, nikoliv však pacienti s mutacemi KRAS a NRAS (HR 1,19, 95% CI 0,68–2,07). Kupodivu, v křehkých subpopulacích – podskupiny pacientů s ECOG 1 a ve věkové kategorii > 70 let, kde se preference imunoterapie před standardní volbou chemoterapie a cílené léčby jeví jako méně zatěžující volba – také neprokazovaly jednoznačný profit imunoterapie nad kontrolním ramenem. Každopádně je pembrolizumab obsažen v současných léčebných doporučení ESMO, NCCN i České onkologické společnosti. Další, praxi měnící, je studie fáze 2 CheckMate-142. Primárním cílem této studie byla četnost celkové léčebné odpovědi. V kohortě s monoterapií nivolumabem (8) Obr. 1. Přežití bez progrese KEYNOTE 177 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Doba, měsíce Počet v riziku Události HR (95% CI) 0,59 (0,45–0,79) Pembro 56% Chemo 76% 12měsíční míra přežití 55 % 38 % 36měsíční míra přežití 42 % 11 % Medián (95% CI) 16,5 měsíce (5,4–38,1) 8,2 měsíce (6,1–10,2) 153 96 77 72 64 60 59 55 50 42 28 16 7 5 0 0 154 101 69 45 35 25 21 16 12 11 8 5 3 0 0 0 Přežití bez progrese, % Obr. 2. Finální celkové přežití ve studii KEYNOTE 177 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Celkové přežití (%) Pembrolizumab Chemoterapie 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Měsíce Pembrolizumab 62 NR (49,2 to NR) 0,74 (0,53–1,03) Události, n Medián (95% CI), měsíce HR (95% CI) 78 36,7 (27,6 to NR) P = 0,0359 Chemoterapie Počet v riziku (počet cenzurovaných) 153 (0) 134 (0) 123 (0) 119 (0) 112 (0) 107 (0) 104 (0) 101 (0) 97 (2) 92 (23) 70 (45) 48 (64) 28 (75) 16 (87) 4 (91) 0 (91) 154 (4) 137 (4) 121 (5) 110 (6) 99 (6) 95 (6) 88 (6) 85 (6) 79 (9) 71 (24) 53 (41) 36 (58) 18 (65) 11 (73) 3 (76) 0 (76)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=