820
www.onkologiecs.cz3408043010765133201214262311348396415464514532576617652669709748
/39098043010732
Onkologie.39868043010760109147194214262312331375389
2023;17(4):224-2294395804301074487128172186224261281322344358403446487515554598641
/50818043010732
ONKOLOGIE51598043010760120166226269329388409452
22556558026012657114171
HLAVNÍ4945207012671127198263336370
TÉMA5337207012657114204274
Imunoterapie383436501061569110151192222254290332367384415
metastatického426536501065284117153187220256284302337373405446487
kolorektálního476836501063372104143179211247281317348390407448489
karcinomu527236501063476111146163204245299340
mikrosatelitovou340621010977101146180233272319351399424447480532578630684
instabilitou106762101092275113147194249273297320353406459
(MSI1569621010926101149172
high),178562101095175129182208227
kterou34076101094275120150199249
lze61576101092160105
diagnostikovat74676101095172115166217267302333354397446488532562
u1334761010949
cca140976101094080124
51558761010947
%1616761010971
případů171376101095181103154198250299
metastatického340901010974120149193228258302331351391433477526576
onemocnění,93190101094999144218268309358403452473491
se143890101093580
silnou15349010109355676126175224
převahou1774901010950801241672103401041010950101152
pravostranných518104101095182127169219255286316361412463504545595
nádorů.1139104101095195147197228279298
Studie1463104101094473124176197243
v17321041010944
neselektovaných1802104101095097133180340118101092270114149200244290343386427479
populacích8471181010953106160212235280323345388440
a13151181010944
u13871181010951
nádorů1466118101095197150202234286
s17801181010937
proficientními184511810109528413534013210109275396118166219251303326405428
mismatch8011321010978101138216262294336388
repair1223132101093078132179202233
geny14891321010952100153197
pMMR/17191321010953130206258293
mikrosatelitně340146101097495136167215250294323366388408438487532
stabilním887146101093565109159180201250270344
(MSS)1247146101092595138181205
onemocněním1467146101094999144218267308357401451471545
byla340160101095091112155
po510160101095099
dlouhou624160101095070119168216265314
dobu952160101095099149198
provázena1165160101095079127169212250294343385
řadou1565160101092971121170219
negativních179816010109499414418634017410109305195146167207257
výsledků,618174101094389125146192244286336355
avšak994174101094386121166208
v12221741010944
poslední12861741010951102138159205257307328
době16351741010950100152198
byly1854174101095193115158
prezentovány340188101095181126166211262291340383427477518
slibné87718810109365779130180226
výsledky.1122188101094489125147192244287332348
Imunoterapie3402130014732134203272340383444488549620651713
u10812130014768
dMMR/MSI11762130014770170271340384482545577
high3402270014769100169238
metastatických60522700147102165208270320364426468499553614678731800
nádorů14332270014768130200268312380
V4802441010950
této552244101092974105154
podskupině7272441010951102154189231282333355405450
se1199244101093681
nabízejí1302244101095093145166205251272294
dvě1617244101095195139
léčebné1778244101092167108152204340258101095198
možnosti4652581010977129169220272309341363
a8552581010944
to926258101093181
použití10342581010952105157197219251273
pembrolizumabu13342581010952100178231262313336358399450528573626678
či340272101094264
kombinace435272101094394173227250302348391438
ipilimumabu90327210109227699122144223275353399453505
a14392721010945
nivolumabu.1514272101095274120172195247325371425478498
Pembrolizumab340286101094996176230263316340363405458537584638
staví1019286101093770118163187
na1247286101095198
výsledcích1386286101094593132156204260303327370423
randomizované18502861010930771313403001010952105184207248301346392445493
studie868300101093770122176199248
fáze1150300101092874116164
III134930010109224670
KEYNOTE1454300101095098151214280326374
177,1863300101094890138150
stavějící340314101093565108150193214234274294
na649314101095092
poznatcích7563141010951100137186229258296317356405
z11763141010938
předchozích1229314101095079123174214263311348369409457
menších17023141010973118168202222262310
studií.340328101093666116168189210229
První585328101094877123174195
z7973281010938
nich,852328101095071111161180
KEYNOTE-0161048328101094995145205268312357385435478520
(5)158432810109267095
publikovaná16953281010951101153175196238287340342101094591143188
v5553421010945
roce627342101093082125171
2015825342101094895140183
v10353421010944
populaci11063421010953106160212235280323345
předléčených1478342101095384131185208255299345397441482534
pacientů340356101095194134155200250279328
ukázala,683356101094991135174218239282301
že1000356101093882
účinnost1098356101094989110159208258293323
pembrolizumabu14373561010950961712212513003213423804295045473403701010951102
(testováno46537010109265498134165214257301351401
bylo890370101095193115165
111079370101094684
pacientů1186370101095196136157203253283333
s15423701010936
MSI-H16013701010973117138168229
a18533701010944
221920370101094693
pacientů340384101095296138159205256286336
s7023841010936
MSS7643841010973117161
kolorektálním951384101094392114165195241284317362384435456532
karcinomem)1509384101094288118158180230281357404480504
je340398101092268
limitována434398101092243119141171221264309360404
na864398101095094
MSI9843981010973118140
high1149398101095172124174
populaci13493981010952103156207229273314335
s17103981010936
objektivní1772398101095010212517121434041210109295092142163
odpovědí518412101094899149199240284334355
(ORR),888412101092584132180205221
která1124412101094274117146189
byla1328412101095192113156
zaznamenána1499412101093882120169212286330380422471514
u3404261010950
40406426101094693
%5104261010972
pacientů598426101095195136156202252282331
s9454261010936
MSI-H9974261010972116137167228
mCRC12414261010975128176228
a14854261010944
četnost1545426101094084115165215250281
kontroly1842426101094291141340440101092958107128171
onemocnění526440101094998143218267307356401451471
DCR10134401010959111158
(901187440101092568114
%).1312440101097093110
Důležitý14374401010959108129174212233262307
střípek175944010109356594115166211253
poznání3404541010951101139188231281302
přinesla657454101095181102151197232253296
studie969454101093566115166187232
fáze1216454101092770109154
1b1386454101094692
KEYNOTE-0281494454101094893143202264308353380430473519
(6),34046810109267398116
jenž485468101092270122163
přispěla676468101095385107144198246269315
k10194681010943
porozumění10904681010953106138189229281359407460482
role1600468101093182105153
PD-L117814681010950111144190231
u3404821010949
kolorektálního404482101094188109158187231272304347367416436486535
karcinomu.954482101094184113152172221269343391410
Ze1378482101094993
vzorku1486482101094282130159200249
1371750482101094584126
pacientů1891482101095093340496101094060105154183231
s5864961010935
na636496101095092
léčbu743496101092166106156206
refraktorním,96449610109297399129172213245293322372392466484
metastatickým14634961010974119149192227257300329349389430475549
CRC3405101010953101154
byla520510101095194116160
prokázána706510101095282132175220260305356400
PD-L111325101010948107139184223
pozitivita13815101010952103141163193215259281311356
u17635101010950
241838510101094791
%19415101010971
a3405241010944
do4115241010952103
studie540524101093769120173195242
bylo808524101095296119170
následně1005524101095195132154201255306353
zařazeno1385524101093985116161202248300352
231763524101094795
pacientů.1884524101095398340538101094060104153182230248
Nádorová6035381010959101151200229277319362
odpověď980538101094899149198240283335
byla1330538101095091112155
zaznamenána1500538101093882120169211285330379421470512
u3405521010951
jediného418552101092370125147199247300352
pacienta,797552101095399141164211264295341361
který1186552101094377124155203
se1416552101093785
odlišoval15285521010951105128150187239284329352
od19075521010951105
zbytku340566101093888129160201250
studiové604566101093565113163183231273316
populace935566101095099149198218260300343
tím,1292566101092949123141
že1447566101093882
měl15445661010973117138
MSI16975661010971114134
high1845566101094969119167
kolorektální340580101094291113163193238281314358379429450
karcinom.810580101094286116156177227277353372
Nejrozsáhlejší4805941010960106128158208247284329380402448470505527
publikovaná10335941010951102154176197240289333377428472
mezinárodní15305941010976122162184234278308358410461482
randomizovaná340608101093074124176227303324363413457501551595
studie961608101093667117169190236
fáze1223608101092671111157
III140560810109224466
KEYNOTE-1771497608101094995146206269314359388429469516
(7),340622101092675104124
v5086221010945
populaci5976221010953107163216240287331355
pacientů9966221010953101144168217271303356
s13976221010936
MSI-H/dMMR14786221010975122146178243277328405482535
metastatickým3406361010976123155200237268314344366408451497575
kolorektálním942636101094392115166197244287321366388440461538
karcinomem,1507636101094388119160182233284361408486505
v3406501010945
níž412650101095274115
byl555650101095397120
pembrolizumab7036501010953101180233265316340362403455533578632
testován1363650101093177115147198243289341
v17326501010945
první1804650101095385133186209
linii34066410109224597120143
léčby515664101092270113167212
v7596641010944
monoterapii8366641010977130183235267314346392446469492
proti1360664101095385137169191
standardní1584664101093669116168222268300353406428
léčbě340678101092167108160206
chemoterapií563678101094090136212262292336366410462483504
FOLFOX10856781010944105148192254304
+14066781010953
bevacizumab/1477678101095197140184225246285335410454505536
cetuximabem340692101094288120172217240318364417466544
dle913692101095275123
RAS10656921010949109157
mutačního12506921010978129161208250302325379431
statutu.1710692101093669115146198230282302
Primární340706101094979102180225256308330
cíle69770610109426488135
představovaly859706101095384131184221253299343394438484506551
parametry1437706101095298129175252300332363410
PFS1874706101094994138
a3407201010944
OS,4107201010963108128
přičemž564720101095282105146191268308
je898720101092269
nutné9937201010951101132184230
poznamenat,12497201010952104143194239315362413458488508
že1783720101093986
byl1895720101095295118
pacientům340734101095399141163211263294345423
v7907341010945
kontrolní862734101094394146177208260283335357
skupině1246734101093781133186209261308
po15827341010952105
progresi1714734101095384135189220267340748101093658
umožněn4247481010950127178217268315366
crossover,816748101094172122159195246290335366381
čímž1223748101094163140179
dochází14297481010951102144195240280302
k17577481010943
podhodnocení182674810109521041573407621010950100152202252293338388409
rozdílu772762101092979117168189212262
v10577621010943
celkovém1123762101094084106149197240285360
přežití.1506762101095181126165187217238257
V17867621010950
této1859762101092974104153
studii340776101093667118170192214
bylo580776101095194117168
v7747761010943
následujících843776101095195131153200252303325347388409451501
liniích137077610109224394116137179229
anti-PD-1/1625776101094495125147176227287319360387
PD-L12140621010948107138183222
exponováno237962101094688140191242292334378428478
60287562101094693
%2980621010971
pacientů306862101095296137158203254283333
ze341862101093984
skupiny352062101093678128179201251293
s2140761010937
chemoterapií.221376101094295143222275307355387433488511534555
Podání2805761010949100155201254277
pembrolizumabu3119761010953102181235268320344367408461540586640693
vedlo214090101094388140162212
k2377901010942
významně244590101094389130181225300350396
delšímu286790101095096118153175250300
PFS319290101094892135
v3352901010944
porovnání3421901010951102132182225276320370391
se2140104101093681
standardní2242104101093667111161212256285336387408
léčbou2670104101092267109160211261
(16,52952104101092567109129177
vs.314910410109447999
8,23269104101094665113
měsíce;34031041010975121157178219263281
HR37051041010958107
0,60;2140118101094664112159178
95%2342118101094691161
CI,252711810109527393
0,45–0,80;2644118101094664111156203252271319366385
p30531181010951
=31281181010954
0,0002),3206118101094664111159207251275292
(Obr.3522118101092686138168184
1).373011810109466582
Srovnání2140132101094474123166217261311332
mediánu24941321010975121173194237288337
celkového2853132101094185107149198241286336386
přežití3261132101095282127166187217239
vykázalo35221321010943891321772162612140146101092171
trend2235146101093060105155207
k24651461010943
lepšímu2531146101092267119155176251301
přežití2856146101095181126165187217238
ve3118146101094388
skupině3229146101093678128180202252297
s35501461010936
pembrolizumabem36101461010951971732140160101095384136159181221273351397450499577
(HR2744160101092686137
0,74;2908160101094867115157176
95%3111160101094895168
CI,330616010109537696
0,53–1,03;3429160101094867117163211254270318365384
P21401741010948
=22101741010954
0,0359;2286174101094664111156200244263
mOS25711741010975138182
nedosažen2775174101095095147197233278317362413
vs.321017410109437998
36,73330174101094692112157
měsíce),35091741010975121157178219263286304
(Obr.2140188101092687140170186
2).235218810109467088
Celková2466188101095297120162212255300
objektivní27921881010949102124170214247268313364386
odpověd32041881010949102154205249294346
nastala35761881010950951311622072140202101092267
u22352021010952
43,82315202101094794113163
%24912021010974
pacientů2593202101095399141164211264295347
s29682021010937
pembrolizumabem,30332021010952101179233265316340362403455533579632681759779
přičemž2140216101095181103143188263302
u24672161010949
11%2541216101094684166
se2732216101093581
jednalo2838216101092267119169213234284
o31472161010949
kompletní3221216101094291166218240286316366387
remisi,363321610109297415021402301010921567796
v22592301010943
rameni2325230101092974149195245266
se2614230101093681
standardní2718230101093667111161212256286336387408
léčbou3149230101092167108159210260
činila3432230101094061111132153197
ORR36522301010962111160
33,12140244101094894113157
%23102441010973
s24142441010937
424822441010947
%25422441010974
kompletních2647244101094394173227250298330383406448501
remisí.3178244101093178157179217239260
Kontrolu34682441010951102155186217269292344
onemocnění21402581010951104151230282325377425477500
(DCR)2667258101092788144194220
dosáhlo29152581010952104142188240263315
653257258101094895
%33652581010973
pacientů3466258101095399141164211264295346
v21402721010945
rameni2212272101093076154202254277
s25162721010936
pembrolizumabem25792721010953101180233265317340362403455533578632680759
oproti33652721010951104136187219241
753633272101094893
%37392721010973
pacientům2140286101095398141163210262293344422
v25892861010944
rameni2660286101093076154201253276
se2962286101093784
standardní3073286101093769115167220265296349401423
léčbou.3523286101092169112165217269289
Primární2140300101094878100176221251302324
progrese2490300101095283133185215261298344
onemocnění28613001010950101147224275317368415466487
byla3374300101095295118162
zaznamenána356230010109398512517622121403141010976123175220271316
u24823141010951
29,4%2559314101094794111159243
pacientů2829314101095297139161207259289340
s31963141010936
pembrolizumabem325831410109531001772302613123343563964475242140328101094599148227
a24013281010945
12,32481328101094790110161
%26563281010973
pacientů2764328101095399143165213267298350
v31493281010945
kontrolním3228328101094495148180211264287340363442
rameni.370432810109307721403421010977125178200221
Medián23893421010975123177200245297
trvání2715342101093162110156209231
odpovědi29753421010951105158211256302357379
ve3383342101094491
skupině3503342101093680133186209262309
s21403561010936
chemoterapií2201356101094191137213263293338368412464485507
činil2733356101094062112133154
10,62913356101094689107155
měsíce,30933561010975121157178219264282
ve3401356101094388
skupině3514356101093679129180202253298
s3940621010935
imunoterapií399162101092095143193242271315344388438459480
nebyl448662101095094145187208
dosažen.471062101095099134178216261310329
Po505562101094794
24měsíčním516562101094588163208243264303353373447
sledování394076101093759106160212257302354377
přetrvávala434476101095283130162193241287331377399444
odpověď4815761010951105158211255302356
u5198761010951
83527676101094895
%5383761010973
pacientů548376101095399394090101094162108159189239
s4204901010936
pembrolizumabem426690101095298175227257307329350390440516560612659735
oproti5027901010949102132182212234
35%528690101094791175
pacientů5487901010951963940104101094061107157187237
se4202104101093581
standardní4308104101093667111161212256286336387408
léčbou4741104101092167108159210260
(Obr.5026104101092686138168184
2).523510410109467087
Pohled5347104101094896147168214266
do39401181010952105
podskupinových40861181010953106162200245298353376430483528577620673
analýz4800118101094497144168213257
odhaluje50981181010951106159205229282306354
zajímavé54931181010940883940132101092345124170214261
výsledky;4233132101094593131154202257301349370
z46351321010940
léčby4707132101092270113167211
profituje4951132101095284136165190222274298346
většina5329132101094491123162185237283
podskupin39401461010953106160198242295348372424
pacientů,43951461010953100142165213266297349369
nikoliv4796146101095174118169193215261
však5089146101094482128173
pacienti5293146101095399142165213265297319
s39401601010937
mutacemi40041601010977129161207250296374397
KRAS44281601010950102162209
a46641601010945
NRAS47361601010961112172219
(HR4983160101092686137
1,19,5148160101094763106149166
95%5341160101094895168
CI5536160101095476
0,68–2,07).3940174101094765113161209252271319363390407
Kupodivu,4373174101094999151202255276321372391
v47901741010944
křehkých4860174101094374120171214260301351
subpopulacích52371741010936861381912422953463940188101092165106127167217
–41831881010945
podskupiny42531881010951102154189231282333355405446
pacientů4725188101095195136157203253283332
s50831881010935
ECOG5144188101094496156215
153841881010946
a54561881010943
ve5525188101094387
věkové3940202101094488132181224269
kategorii4235202101094287117163214265295317339
>45992021010954
704665202101094791
let,478220210109216798118
kde4926202101094293139
se5091202101093582
preference5198202101095282128155201232277328369414
imunoterapie3940216101092194142191240269312341384434455499
před4454216101095079123174
standardní4643216101093564107156206248277327375396
volbou5054216101094290111161210259
chemoterapie53282161010939881322062553940230101093074104149200222267
a42292301010943
cílené429423010109406184130180226
léčby4542230101092167108159202
jeví4765230101092268111133
jako4919230101092266108157
méně50982301010975121171217
zatěžující5336230101093984114158198247394024410109224384105
volba4068244101094392114165209
–43002441010945
také4368244101093074116161
neprokazovaly4552244101095095147177227270314354403446490511554
jednoznačný5129244101092268120170220258308352392442484
profit3940258101095284135163188219
imunoterapie4186258101092199150202254285331362408461484531
nad4744258101095196149
kontrolním4920258101094394146177207259282333355433
ramenem.53802581010930761532013940272101094994167186
Každopádně4141272101094891129179227278321370419464
je4619272101092266
pembrolizumab4700272101095095169219248296317338375424497540590
obsažen5305272101094899133176214258307
v39402861010944
současných4010286101093686137179223259310352392443
léčebných4479286101092168110155207258300341391
doporučení48962861010952102155206237288329374425447
ESMO,5369286101094490163226243
NCCN39403001010959112162221
i41803001010921
České4220300101095297133175219
onkologické44583001010950100143191213263315336377419463
společnosti.4940300101093687138160206247297347383414435454
Další,40803141010962109134173197219
praxi4344314101095386134181206
měnící,45953141010977127182206251275297
je4936314101092373
studie5053314101093771125181205255
fáze5352314101092776119168
255653141010947
CheckMate-142.39403281010953105152196240317363394441473516559604625
Primárním4593328101094980103180226257310332410
cílem503132810109416488136214
této5273328101093077109160
studie54613281010936691213940342101095173119
byla4083342101095194117162
četnost4268342101094086117168219256287
celkové4579342101094086108152201245290
léčebné4893342101092168110155208259306
odpovědi.52233421010949102154206249295347370389
V39403561010951
kohortě4019356101094394146198230264311
s43583561010936
monoterapií44223561010976128181233264311343389442465488
nivolumabem4938356101095073119170193245322368421470548
(8)551435610109267298
Obr.21403765011265120155174
1.2332376501125071
Přežití2448377001074367104140158184202
bez2666377001074684121
progrese2804377001074571115161186223254292
KEYNOTE3112377001074282127181239277317
1773445377001074176116
100223239900953973113
90226641090953980
80226742280953979
70226943470953976
60226644660953979
50226845850953978
40226647040953980
30226848230953978
20226849420953978
10227150610953975
02307518009539
02381527209539
42552527209539
82732527209539
12289552720953973
16307452720953974
20325252720953978
24343452720953975
28360352720953977
32378352720953976
36396252720953978
40414152720953980
44432152720953981
48450152720953980
52468352720953976
56486252720953978
60504152720953980
Doba,353053690955296140178192
měsíce3740536909565105135151187225
Počet217653800833572104138160
v2352538008331
riziku2399538008320366581111149
Události407639120955094131148191221247264
HR442839120955091
(95%45373912095215896154
CI)47083912095466284
0,5945284036095395392129
(0,45–0,79)44214132095215973112149191233246285323343
Pembro384940360954078144188213255
56%415640360953978137
Chemo386941320954688128194237
76%415941320953975134
12měsíční295842540833464121156183197229267282
míra32554254083587394127
přežití33974254083396094124139162177
55295843380833467
%3033433808352
38295844220833469
%3035442208352
36měsíční402843860833469127162189203235273288
míra43314386083587394127
přežití44734386083396094124139161177
42402844700833467
%4103447008352
11402845540833462
%4099455408351
Medián501645550835490129144176214
(95%52464555083185185135
CI)53974555083405573
16,550164639083346578113
měsíce514446390835893119134166200
(5,4–38,1)5359463908319526398136168202215246261
8,250164723083344783
měsíce511447230835893119134166200
(6,1–10,2)5329472308318526495128159191203239257
15323625466083346497
96253754660833470
77271854660833469
72289854660833468
64307754660833471
60325754660833470
59343954660833466
55360954660833467
50378854660833468
42396854660833467
28415854660833468
16432954660833465
74535546608334
54705546608334
04885546608334
05065546608334
15423625550083346499
10125235550083346698
69271855500833468
45289855500833467
35307855500833467
25325755500833469
21343955500833466
16360955500833465
12379055500833464
11397155500833462
84175555008334
54345555008334
34535555008334
04705555008334
04885555008334
05065555008334
Přežití212549884712954063102135152178195
bez212547764712954485118
progrese,212546404712954468110155179217248287301
%2125432247129559
Obr.21405717011265120155174
2.2332571701125076
Finální2453572201073957103148166213231
celkové270057220107377492129173211248
přežití2964572201074571108144162188206
ve3186572201073875
studii3277572201073158103148167185
KEYNOTE3478572201074282127181239276317
1773811572201074175116
100229658900953973113
90233060380953980
80233061860953979
70233363340953976
60233064820953979
50233266300953978
40233067780953980
30233169260953978
20233270740953978
10233572220953975
02370737009539
Celkové216869614712954684101135177214252
přežití216866914712954468107140157183200
(%)21686474471295217999
Pembrolizumab464958650954078144188213255273289322366431468512
Chemoterapie467559540954688128194237262300324361406423463
02458746209539
42658746209539
82858746209539
12304174620953973
16324174620953974
20343974620953978
24364074620953975
28383974620953977
32404074620953976
36422974620953978
40442874620953980
44462774620953981
48482874620953980
52502974620953977
56522974620953978
60542874620953979
Měsíce3857758509562101131148184222
Pembrolizumab251772000954078144188213255273289322366431468512
62309072000953976
NR354272000955192
(49,236517200095215996108148
to381772000952566
NR)390172000955192113
0,7442427200095395391126
(0,53–1,03)43857200095226073113150191226236276313333
Události,296270800955094131148191221247264278
n3258708009543
Medián3380708009562102147164200243
(95%36417080095215896154
CI),3812708009546638496
měsíce3926708009565105135151187225
HR429870800955091
(95%44077080095215796154
CI)45787080095466284
78309072900953977
36,735257290095397892131
(27,636747290095215996102143
to383472900952567
NR)391872900955192113
P4318729009538
=4373729009548
0,035944387290095395393130168204
Chemoterapie251772900954688128194237262300324361406423463
Počet242075330833572104138160
v2596753308331
riziku2643753308320366581111149
(počet21427617083195897130163185
cenzurovaných)234376170833165103132170191229261294332362394432449
15323997704072295584
(0)24967704072164561
13425997704072295586
(0)26987704072164561
12327997704072295586
(0)28987704072164561
11930027704072295380
(0)30957704072164561
11232027704072295480
(0)32957704072164561
10733997704072305785
(0)34977704072164662
10436087704072295788
(0)37097704072164561
10138007704072295684
(0)38977704072164561
97401377040722958
(2)40847704072164561
92418877040723058
(23)4259770407216467691
70439977040722958
(45)4470770407216457389
48459777040722960
(64)4670770407216457692
28479877040722959
(75)4870770407216467490
16499977040722956
(87)5068770407216457491
45205770407230
(91)5248770407216447285
05416770407229
(91)5458770407216457285
15423997776072295586
(4)24987776072164460
13726017776072295583
(4)26977776072164560
12128017776072295582
(5)28967776072164561
11030027776072295380
(6)30967776072164460
99321277760723060
(6)32857776072164561
95341377760722959
(6)34857776072164460
88362277760722960
(6)36957776072164561
85381377760722958
(6)38857776072154460
79401377760723059
(9)40857776072164459
71419077760722957
(24)4260777607216457388
53440277760722958
(41)4473777607216447083
36459877760722959
(58)4670777607216457490
18479977760723057
(65)4869777607216447490
11500077760723054
(73)5067777607216467590
35203777607229
(76)5246777607215457389
05413777607229
(76)5456777607215457389