659
ONKOLOGIE3418043010760120167227269329388409453
/8408043010731
Onkologie.9168043010761110147195214263313331375390
2023;17(4):230-2321326804301074487128172186223260280322343358402446490520558602643
/20148043010732
www.onkologiecs.cz48658043010765133201214262311348396415464514532576617652669709748
2301268026012657114172
HLAVNÍ341207012670127198263336370
TÉMA733207012657114204274
Léčba3413650106296196132172
metastatického52936501065283117153187220256284302337372405446487
kolorektálního103236501063372103142178210246280317348389407448489
karcinomu153636501063476111146163204245299340
s1891365010631
mutací193836501065292124161194212
BRAF216536501063470112142
V600E232336501063668102136168
https://doi.org/10.36290/xon.2023.0443405060106335476111136151177197535504010838769663050601061547671011267555040108377290129165202238276301335372413432471507543580598635673712
Léčba3409060298123248356499624
metastatického10129060298207332420546649735862947101211191248137015101647
kolorektálního27079060298130264329466555681810902102910931232129614391576
karcinomu433190602981302563454525176567939971135
s34011660298104
mutací49311660298206344431557663728
BRAF126911660298145287447571
V600E188811660298153278411545674
Jiří340156501374575117147
Tomášek5091565013761117211270317375436
Masarykův3401719013388141184237273328379440492
onkologický8561719013360121172231257317379404452503558
ústav,14371719013361103140193244261
Brno1721171901336096157217
Kolorektální3402049012154108132187220270317353402425480503
karcinomy871204901214797129173196251307390436
můžeme13352049012183138181231314365
rozdělit1728204901213387129185236260283316
podle20722049012157113170193244
jejich234420490121247498122166221
molekulárních25932049012184139163213261316339387420476499543598
charakteristik3220204901214499147180228275311360393417455489512559
do38072049012156112
několika39472049012155106153206230253300349
podskupin.43242049012157113171210256311368392447468
Malou48202049012181129153208263
podskupinu51112049012157113170209256311368392447502
tvoří340218901213384138170194
karcinomy558218901214796128172195251306389435
s10172189012139
mutací10802189012184138172220265288
BRAF.13922189012154108171220231
Dlouho1647218901216791146202257312
je1983218901212474
známý2081218901214399147230275
negativní23802189012156106163211243267315371394
prognostický2798218901215790144201256311351385408452499549
význam3371218901214899144199247330
této3725218901213382116170
mutace39192189012183138171220265314
u42562189012156
metastatického43352189012184134168217256290338371394439485534590645
kolorektálního50042189012147100124180212262309345394418473496553608
karcinomu340232901214796129173196251306390444
(mCRC),8102329012129109168221279309327
v11632329012148
posledních12372329012157113152176226283339362406461
letech1725232901212373107156202257
využíváme2008232901214899155197221269318401451
skutečnosti,2485232901214086142175224270325380419453476497
že3008232901214292
jde3126232901212581132
zároveň3284232901214292125179226275331
o36412329012155
silný372223290121406386141186
prediktor3934232901215790140197221267303357390
účinnosti43502329012155100123178233288328361384
kombinované47612329012146100184241264319375422470525576
cílené536323290121456893143199249
léčby340246901212474120176222
cetuximab584246901214493127182229253336384441
+10462469012159
enkorafenib.11272469012150105152206239287316366422445502522
V16702469012156
tomto1747246901213387170203257
textu2025246901213383130166221
se2267246901213990
budeme23782469012157112169219303354
věnovat2753246901214897152207255303336
léčbě3110246901212374119176227
pacientů33582469012157106150173224279312366
s37462469012139
mCRC38062469012184142195254
a40812469012148
mutací41502469012184138171220265288
BRAF44592469012154109172220
V600E.47002469012156105157210261282
Klíčová340263501246190118163220272325
slova:686263501244371129181234260
kolorektální9672639012147101125180213263310346394418473496
karcinom,1484263901214796129173196251306390411
mutace19162639012183138171220265314
BRAF,22512639012154108172220231
cetuximab,2503263901214594128183230253337385441461
enkorafenib,29852639012150106153206239288317367423446502522
imunoterapie.35282639012123107161217272305354387435492516566586
Treatment340288501245587141194231318371431467
of827288501245893
BRAF9402885012460120188241
V600E-mutated12012885012464117174231285318406464501555592645706
metastatic19272885012486139177230274311365402430476
colorectal24232885012445102130189227280326365419447
cancer2890288501244599157203255294
Colorectal3403059012158111134188220268313347395418
cancers777305901214593147191239271310
can1107305901214492146
be12733059012157107
divided1399305901215779126149205254310
into1729305901212377109162
several1910305901214089136184216263286
subgroups2215305901214093149205236290344400438
according2673305901214892134187219274296351406
to3098305901213386
their3204305901213387136159190
molecular34143059012183138161210255308331378409
characteristics.3843305901214599146177225268303351383405443476498542581602
A44643059012161
small45453059012139121169191213
subgroup4778305901213993148204236289344399
comprises5197305901214597180236268290328377416
cancers340319901214592146190237269308
with664319901217396128181
a8613199012148
BRAF9253199012154107168215
mutation.11563199012183137169216248269323377397
The15693199012150105154
negative17393199012155104160206238259307354
prognostic2109319901215789142197251305343376397441
significance2566319901213961115170191219244288335389433481
of3062319901215583
this3161319901213386108146
mutation33233199012183136168216247269322377
in3716319901212377
metastatic38093199012183132164212250282330361383426
colorectal4251319901214597120174205254298332380402
cancer4669319901214492146189237269
(mCRC)49543199012128107164216273301
has52713199012155102140
long5426319901212478132187
been3403339012157107157212
known;5763339012147103157229284302
in902333901212478
recent1004333901213382126174229260
years,1289333901214795142174213233
we15463339012174122
have16933339012155102148196
made19133339012184131186236
use2173333901215593142
of2340333901215583
the2447333901213387137
fact2608333901212977121155
that2788333901213387134165
it2978333901212355
is3057333901212462
also3143333901214870108162
a33303339012148
strong3402333901214073104158212268
predictor3694333901215789138194216260294347379
of4097333901215583
the4204333901213488137
efficacy4365333901215179111136180227271320
of4709333901215583
combined4816333901214598180236259313363419
targeted5259333901213381113167217249297354
therapy340347901213386135167214269314
with669347901217396127181
cetuximab865347901214592124178223246327374429
+13093479012159
encorafenib.13843479012150104147199231278305354408430485503
The19033479012149104153
present2071347901215789137175224278309
paper23953479012157104159209240
deals26513479012156104151173210
with2877347901217395127180
the3073347901213386135
treatment3224347901213364112158189271320374405
of3645347901215482
patients37423479012157104135157205259290329
with4087347901217395127181
mCRC42833479012183140191248
and45463479012148102157
BRAF47183479012154107168215
V600E49493479012155103153205253
mutation.52183479012183136168215246268321375395
Key3403645012461113164
words:5253645012476133171231275301
colorectal847364901214598122178210260306341390414
cancer,1282364901214493148193242275291
BRAF15953649012154108171219
mutation,18353649012184139172221253276331387408
cetuximab,2264364901214594127182229253336384441460
encorafenib,27453649012151106151205238286315366421444501520
immunotherapy.32873649012123106189244300355388443493526575631678694
Úvod3403950014780142208279
Vyšetření480412101095297134182214245292344366
molekulárních8824121010978130153200245297320365396449471513565
charakteristik1483412101094193139169215259293340371394431463485529
nádoru340426101095093143192221271
je632426101092166
důležité7194261010951100120165203224253297
u10374261010949
všech1107426101094478123164213
pacientů1341426101095194134154199249277326
s16884261010936
mCRC,17674261010975127174226246
u3404401010949
kterých402440101094172114142185223270
je685440101092265
zvažována763440101093881123160207248290337378
systémová1154440101093577111139182254302343384
protinádorová1551440101095078126153173220262310358386433340454101094386
léčba.443454101092166106157200218
Jen678454101093378128
tak822454101093073115
je953454101092267
možno10364541010975124162211260
plánovat1313454101095172115164213255298327
optimální16564541010949100129150224267287336357
léčbu340468101092267109160210
pro575468101095282131
konkrétního730468101094392143185216261291342363414465
pacienta1219468101095296137157203254283327
s15714681010936
výhledem1631468101094490141162208260305382
na340482101095194
více458482101094466106151
linií.63348210109224292113134152
K8104821010949
základním883482101093985127149193244294315391
biomarkerům1298482101095273123199243272315359389439514
patří1837482101095296125154176
mikrosatelitová340496101097493134163210244286314357377396424471512554
instabilita907496101092169102131173223243262282310352
(MSI),1272496101092594136156179194
resp.1479496101092972106155172
stav1664496101093564106147
MMR18244961010971141188
(mismatch3405101010926101122158235279309350401
repair)766510101093076129174195225250
v10415101010944
nádorové1111510101095195148199229279323368
tkáni,1505510101093073119170191210
mutační17405101010977128159204245340524101095173
stav438524101093768113156
onkogenů6205241010950102145195248294346396
rodiny1042524101093080133155206248
RAS13155241010950109155
(KRAS,1495524101092776127185232251
NRAS)17715241010961111170216241
a3405381010944
mutační4085381010976126156200240290311
stav743538101093667111153
BRAF,920538101095099156199210
ke1154538101094387
zvážení1265538101093985129168213264284
je1574538101092267
testování1666538101093074110141189232276326347
HER-2.3405521010960107156186229249
Pacienti618552101095094136157204256286308
s9555521010937
deficiencí1021552101095299127151193215262314356377
MMR/MSI-high14275521010975150200235309355376407460482534585
jsou340566101092256105155
vhodní509566101094493142193243263
pro786566101095281129
terapii930566101093074103146196217237
moderní11825661010975124175220249299319
imunoterapií.1515566101092196145194243272316345388438459479497
Mutace3405801010971118147189227269
onkogenů622580101094896137183232275323370
RAS10055801010947102145
jsou1163580101092155102150
negativní1326580101094992141182210229271319338
prediktory1677580101095078121171190230260307340594101092973
pro427594101095079127
použití5675941010951100148185205234254
cílené83459410109406081125174218
anti-EGFR1066594101094391119139166211267310355
léčby,1435594101092165105154194208
kterou1657594101094172115144191240
lze1910594101092159102
podat3406081010951101152195223
pouze5856081010952101151189233
v8406081010944
případě905608101095281101152195246290
nemutovaného1217608101095095170218248296338381430475525574
stavu1813608101093565109150200
(wild340622101092689110130180
type).535622101092974125170192209
Vyšetření758622101095093127172202230274324344
prediktivních1116622101095180124175196237268289331381401441490
parametrů1620622101095195123166240285315343392
provádějí340636101095282132174218270316337358
referenční722636101093076102148178223274315365386
laboratoře1132636101092265117168197242271320350395
na1552636101095094
vyžádání1670636101094490131176228271322342
onkologa.340650101094999141188210259309352370
Je734650101093378
velmi835650101094487108182203
vhodné1061650101094493142193243287
žádat1372650101093882133176204
o16006501010949
vyšetření1672650101094489124168198227271320341
RAS,3406641010948105149168
BRAF531664101094997153196
a7516641010943
MMR/MSI8186641010972144192225296340360
současně.1201664101093685134174217252301346363
Pokud1587664101094896138187237
není1848664101095095144164
možné3406781010975124162211256
testovat620678101093073109138187229272301
nádorovou944678101095093143192222270312360410
tkáň,1377678101093071115164183
lze1583678101092159104
k17106781010943
detekci1776678101095196125169211340692101094163
mutací4286921010977128158204245266
RAS7206921010949108154
a8996921010945
BRAF9696921010950100159203
využít1198692101094491143182204234
tekuté1458692101093076120171201247
biopsie1730692101095375126179215236283
(detekce340706101092673118148191233272316
mutací6737061010975124153197236256
KRAS,947706101094997154198217
NRAS,11817061010959107163208226
BRAF1425706101094897153196
v16387061010943
ctDNA).1699706101094071130189243267284
Pacientům2280398101094890131152197247276326400
s26963981010936
HER-227483981010958103151179221
pozitivními29853981010951101139160190211255305326401422
nádory3423398101095093144194224269
lze3708398101092160105
v21404121010944
dalších2210412101095297119155177218269
liniích250641210109214394116138179230
nabídnout2763412101095095148170222274325376407
anti-HER-23196412101094496126148178240286335365408
terapii.3630412101093176107152214042610109527597117
V22844261010951
individuálních2362426101092173126148193216269320365388439461503555
případech2944426101095283105159204257304347399
lze3369426101092262109
po35054261010952105
konzultaci36364261010944941462140440101093988110140184225246
v24114401010943
multidisciplinárním24794401010975125146176197249270305346367418440462512555585635656732
týmu3236440101092975151200
indikovat3461440101092171123144186235278322351
komplexní2140454101094394173226250297342395417
molekulární25844541010978130153201245298320366397450472
testování3083454101093177115147198243289341364
(obvykle3474454101092675129174222267291338
sekvenování2140468101093681124171215266316358402452474
nové26304681010950100143187
generace2834468101095096146192222266307351
–32024681010945
NGS).32634681010959118163188205
Takto3484468101094583125158207
lze3707468101092160106
prokázat2140482101095180129171215253298327
např.2482482101095093143172186
přestavbu2684482101095080124159190233275326375
v30754821010943
genech3133482101095095144189230279
NTRK,34284821010958103152201222
která36654821010942741182140496101092974
predikuje2230496101095181126178199242292314359
účinnost2606496101094990111161211261297328
entrektinibu2950496101094595125155200243275296346367419469
a34354961010944
larotrektinibu3495496101092165941441742032492912140510101093051101122173224
nebo2386510101095096148198
vysokou2607510101094389125175218266317
mutační29465101010975125155199240290311
nálož3279510101095094115165204
s35055101010936
kterou3563510101094275120150199249
je2140524101092267
spojena2223524101093586136158203253296
s25355241010935
účinností2586524101095090111160210259295325346
moderní29485241010975124176221250301322
imunoterapie.3285524101092196145195244274318348392443464509527
Biologie21405490014769101169201269339370432
BRAF26005490014769138217278
mutace290554900147102171213276330391
u21405630014768
kolorektálního22365630014761127159227270333395441503534603634706774
karcinomu30375630014761124167221252321389492560
BRAF2280580101094894147188
protein2479580101095077123150191210257
je2747580101092163
kináza,2821580101094261108148185227243
která3075580101094171112139180
má32665801010974114
významnou3391580101094285123170210281328375421
roli214059410109297798117
v22795941010943
signální2344594101093655104153195214263282
dráze2648594101095179121159202
MAPK28725941010973127173219
(mitogen-activated3113594101092697117145192242286335363405444474494536578606649699
protein2140608101095180128156199219268
kinase).2430608101094263112154188232254269
Její272160810109347898118
aktivace2861608101094384115135177220259302
má31856081010975117
v33246081010944
buňce33906081010951100148188231
řadu3643608101092972121170
účinků2140622101094987105152191238
včetně2389622101094380121149196238
buněčného2639622101095097144187225272315362409
růstu3059622101092976109137183
a32546221010942
proliferace3307622101095178124144162186229256297335376
a36946221010943
je3748622101092264
za2140636101093982
fyziologických2241636101092671110129177198246295315354394438476524
okolností2784636101095091138158206254288317337
přísně314063610109517999132180224
regulovaná.3383636101093073123171191239280322370412430
Zjednodušeně2140650101095171116167216265317365400445495539
dochází27026501010952101141191233272292
po30176501010952102
aktivaci3141650101094486117137180224263283
receptoru3447650101093074115158209239287316365
pro2140664101095282131
růstový2294664101093080115145194236282
faktor2599664101092771113145193223
k28456641010943
aktivaci2911664101094486118138182225266286
RAS,32206641010949106151170
což3413664101094189127
vyvolá3563664101094590137185206249
dimerizaci2140678101095170144188216236273316355374
RAF25336781010949104146
a26986781010943
aktivaci2760678101094484115134176219257277
a30566781010943
amplifikaci31186781010943117167187206231253294336375395
signální3532678101093554103152193213261281
dráhy2140692101095179122170210
MAPK23736921010972127173220
do2615692101095199
buněčného27366921010952101150194234282327376425
jádra.3183692101092264114142184202
Zároveň3407692101095093122170211254303
se3732692101093680
spouští2140706101093685134182216245264
negativní2419706101095094144186214233275324343
signály,2778706101093554103152194213254268
které3061706101094273116144187
ukončují3264706101094990137186224272292312
signalizaci3591706101093655104152194394039810109224280124164184
k41473981010943
růstu.4212398101093080115144194212
Signalizace4446398101094665115165208228248286331371414
BRAF4883398101095098155198
tedy5104398101093074126168
za5295398101093984
fyziologických54013981010927721131331823940412101092170120139178219263301349
podmínek43114121010951101151225244293337378
potřebuje47114121010951101129157200250299319363
spouštěč5096412101093685135183217246289329
a54474121010943
po55124121010951101
aktivaci3940426101094485116136179222261281
trvá4243426101093058104147
její441242610109226687107
aktivita4541426101094485116136179199228271
jen4835426101092266115
omezenou49734261010950124169207252301350399
dobu.53944261010951100151200218
Onkogenní39404401010961108148193241283330377395
mutace43464401010974120147189226267
genu4624440101094992139185
BRAF4820440101094690140178
potlačují5009440101095097124143183221267286304
potřebu5324440101095098125151193241288
trvalé3940454101093058102144164208
aktivace4165454101094384115134176218257300
signální4482454101093655104152194214262281
dráhy4780454101095179121169209
a50064541010943
zároveň5066454101093982110158199242290
překonávají53734541010951801231642113940468101095193134178198218
negativní4180468101095196146189218237280330350
zpětnovazební4553468101093989135164213262304347385430481530550
signály,5126468101093656105155197217259273
které5422468101094274117146190
by3940482101095191
vedly4043482101094385135154195
k42504821010942
vypnutí4304482101094387137185232260279
signální4596482101093554102150191211258277
dráhy.4886482101095077119167206219
Dělení51174821010960104123167215234
mutací53634821010975122150192231250
BRAF3940496101094691142181
vychází4133496101094386124171212249268
právě4413496101095179120160202
ze4627496101093881
vztahu4720496101094381111153201248
k49804961010942
těmto5034496101092971144171218
signálním5264496101093554102150191210257276349
mechanismům.39405101010974116154201241288306339410456527544
Mutace44955101010971117145186223264
BRAF4770510101094894148188
se4969510101093577
vyskytuje5057510101094385118157200230276295337
podle5405510101095098146165207
různých3940524101093079118167208247296
autorů4259524101094493122171200249
v45315241010944
5–15%4598524101094793133173254
případů4875524101095281101152195246295
mCRC.51935241010976129176228248
Dvě54645241010961105148
třetiny394053810109295698126144192230
případů418153810109517897145186235281
tvoří4474538101092972118145164
mutace46495381010974120148189227269
BRAF4929538101094894148189
třídy512953810109295675123163
I,5304538101092138
typicky5353538101093072121140178217259
mutace39405521010975122150192230272
BRAF4225552101094895149191
V600E4428552101095092137183226
(NCCN4666552101092682133180236
2.20234914552101094664110153195239
uvádí5165552101094991132181200
5–5378552101094590
954805521010946
%55425521010970
CRC3940566101095298149
s41105661010936
touto4167566101093077125153201
mutací).43895661010975123151193232252279295
Tato4704566101094581109156
mutace48815661010975123152194233276
je5178566101092165
silně526456610109365575123167
aktivační,54515661010944841151343940580101094385124172191208
nepotřebuje4160580101095094143192220248291340389409452
spouštěč4625580101093584133181215243286325
signalizace4963580101093554103151193212231268311350393
z53685801010938
horní5419580101095097126174193
části3940594101094082115143162
signální4114594101093654103151192211259277
dráhy,4403594101095178120168207219
a46345941010943
je4689594101092265
rezistentní4766594101092972109128161190232280308355374
ke5152594101094284
zpětnovazebným52485941010938881311602072552953373940608101093880128175213286
negativním4236608101094992140180207225265313331403
signálům.4649608101093553101148188206253324341
Aktivita5000608101095493123141182201228269
kinázy5279608101094262108149185227
při551760810109507795
mutaci39406221010975123151194233252
V600E4212622101095093138185229
je4460622101092266
až4546622101094381
700násobná4647622101094688135184226260308358407449
proti5115622101095280128156175
základní5310622101093882122143185235283302
aktivitě3940636101094384115134176196224267
nemutované4222636101095094168216244291332375423467
kinázy,4704636101094263111153191234247
kináza4966636101094263112153191234
BRAF5215636101094996152194
je5424636101092265
aktivní5504636101094484394065010109315195146167
jako4130650101092266108157
monomer.43106501010978128179229305351381395
Mutace47296501010974124154198239283
BRAF5036650101095099157201
II.526065010109224363
třídy534665010109316081132175
je5544650101092368
spojena3940664101093583131150192240280
s42316641010935
dimerizací4278664101095068140182210229264307344363
BRAF,4652664101094894148188197
aktivita4860664101094382112130171190218259
kinázy5130664101094262109149186228
je5369664101092264
opět5444664101094998141168
nezávislá3940678101094993129172212231264283324
na4276678101094990
signalizaci4378678101093554102149190209228264307345364
RAS47546781010947102145
z49106781010939
horní4960678101095097125173191
části5163678101094081114143162
signální5336678101093654102150191210257276
dráhy3940692101095077118164203
a41546921010943
je4208692101092164
rezistentní4283692101092971107126159187228275302349367
ke4662692101094182
zpětnovazebné4756692101093886129157204250290331367410458505548
regulaci.5315692101092971120166185225263281298
Aktivita3940706101095595125144186205233275
kinázy4228706101094162110151188231
je4471706101092265
ale4548706101094463106
menší46667061010975119167200219
než4897706101094993130
u50397061010949
I.5100706101092239
třídy.515270610109295676125165179
Mutace53437061010972119147189228270
MUDr.890740809562112164189200
Jiří1108740809527446885
Tomášek,121174080953775141178208247282298
Ph.D.15267408095418398151163
Masarykův89075280956299129167190229264307344
onkologický125175280954386120163181224269286322356394
ústav,16637528095427298135171181
Brno186175280954165109152
jiri.tomasek@post.cz89076480951734587590114156222259289329363421466510540566581617652
Cit.44227408095466388103
zkr:45427408095336792108
Onkologie.466774080955498132174192235280297336350
2023;17(4):230-232503474080953978115155167201234253290309323362402441468503542579
Článek46407528095466399142182216
přijat48737528095456986103139164
redakcí:505475280952462107144178213230243
6.531575280953954
8.538675280953954
2023545875280953978115154
Článek44897648095466399142182216
přijat47227648095456986103139164
k4903764809534
publikaci:495576480954487131149166200238274291305
28.52777648095397792
8.538776480953954
2023545876480953978115155