HLAVNÍ TÉMA – LÉČBA METASTAZUJÍCÍHO NÁDORU KOLOREKTA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu Léčba metastatického kolorektálního karcinomu s mutací BRAF V600E Možnosti a opodstatněnost znovunasazení anti-EGFR léčby u předléčených RAS wild pokročilých kolorektálních karcinomů Léčba metastatického kolorektálního karcinomu – 3. a vyšší linie PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Neo-/adjuvantní imunoterapie a cílená léčba nemalobuněčného plicního karcinomu Postavení ruxolitinibu v léčbě pravé polycytemie Současné postavení nefrektomie v léčbě metastatického renálního karcinomu Cemiplimab: monoterapie a kombinační léčba NSCLC – analýza lokálně pokročilých stadií Konsolidační léčba brentuximab vedotinem u pacientů s relabujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem po provedení autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk v České republice Moderní přístup k léčbě chronické lymfocytární leukemie SDĚLENÍ Z PRAXE Využití imunoterapie a cílené léčby u Richterovy transformace Nivolumab v léčbě předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou Efekt imunoterapie a radioterapie v léčbě karcinomu z Merkelových buněk u pacienta s myelodysplastickým syndromem www.solen.cz | www.onkologiecs.cz | ISSN 1802-4475 | Ročník 17 | 2023 Onkologie 2023
BECAUSE TOMORROW MATTERS ICLUSIG Angelini Pharma Česká republika s.r.o., Palachovo náměstí 5, 625 00 Brno, www.angelinipharma.cz Možná nastal čas použít ponatinib už po prvním selhání 2G TKI 1,2 Iclusig přináší perspektivní možnosti léčby CML na základě dat i zkušeností 3,4 1. Hochhaus A, et al. Leukemia. 2020;34:966–84; 2. Lipton JH, et al. Leuk Res. 2015;39:58–64; 3. Cortes JE, et al. Blood. 2018;132(4):393–404. 4. Cortes J, et al. Blood. 2021;138(21):2042–2050. Iclusig 15 mg S: Ponatinibum 15 mg v 1 potahované tabletě. I: Iclusig je indikován u dospělých pacientů s následujícími stavy: chronická, akcelerovaná nebo blastická fáze chronické myeloidní leukemie (CML) při rezistenci k dasatinibu nebo nilotinibu; intoleranci dasatinibu nebo nilotinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo přítomnosti mutace T315I; akutní lymfoblastická leukemie s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL) při rezistenci k dasatinibu; intoleranci dasatinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo přítomnosti mutace T315I. KI: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. ZU: Myelosuprese: Iclusig bývá spojován se závažnou trombocytopenií, neutropenií a anémií. Po dobu prvních 3 měsíců je třeba každé 2 týdny vyšetřovat krevní obraz; poté se vyšetřuje jednou měsíčně nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla obecně reverzibilní a obvykle ustoupila po dočasném vysazení nebo snížení dávky. U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytly arteriální okluze. Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce. Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta. V případě arteriální okluze nebo tromboembolie je třeba podávání přípravku okamžitě přerušit. Během léčby je třeba sledovat a hodnotit krevní tlak při každé lékařské kontrole a hypertenzi je třeba léčit až do normalizace. Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Iclusig toto riziko pečlivě zvážit. U pacientů je třeba soustavně sledovat známky či příznaky srdečního selhání a ty je třeba léčit podle klinické indikace, včetně přerušení léčby přípravkem Iclusig. U pacientů s rozvojem závažného srdečního selhání je třeba zvážit ukončení léčby ponatinibem. Iclusig bývá rovněž spojován s pankreatitidou. Může být potřebné přerušení užívání přípravku nebo snížení dávek. Jestliže je zvýšení hladiny lipázy provázeno břišními příznaky, podávání Iclusigu je třeba přerušit a pacienty vyšetřit, zda nemají známky pankreatitidy. U pacientů s pankreatitidou nebo zvýšenou konzumací alkoholu v anamnéze se doporučuje zachovávat opatrnost. Pacienty se závažnou nebo velmi závažnou hypertriglyceridemií je nutno správně léčit, aby se riziko pankreatitidy snížilo. Nelze vyloučit klinicky významný vliv na interval QT. Iclusig může vést ke zvýšení hladin ALT, AST, bilirubinu a alkalické fosfatázy. Testy jaterních funkcí mají být prováděny před zahájením léčby a sledovány v pravidelných intervalech podle klinické indikace. Při závažné nebo těžké hemoragii je třeba léčbu přípravkem Iclusig přerušit a vyhodnotit stav pacienta. U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Před zahájením léčby přípravkem Iclusig mají být pacienti vyšetření na infekci HBV. U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin (s odhadovanou clearance kreatininu <50 ml/min nebo pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin), je třeba opatrnosti. U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Iclusig obsahuje monohydrát laktózy. Při řízení nebo obsluhování strojů se doporučuje opatrnost. NÚ: Časté závažné NÚ (>1/100): pneumonie, pankreatitida, bolesti břicha, fibrilace síní, pyrexie, infarkt myokardu, ischemická choroba dolních končetin, anémie, angina pectoris, febrilní neutropenie, snížení počtu trombocytů, hypertenze, ischemická choroba srdeční, městnavé srdeční selhání, cévní mozková příhoda, sepse, akutní poškození ledvin, infekce močových cest, zvýšení hladiny lipázy. Velmi časté NÚ (≥1/10): infekce horních cest dýchacích, anémie, trombocytopenie, neutropenie, snížení chuti k jídlu, insomnie, bolest hlavy, závratě, hypertenze, dyspnoe, kašel, bolest břicha, průjem, zvracení, zácpa, nauzea, zvýšení hladiny lipázy, zvýšení hladiny ALT a AST, vyrážka, suchá kůže, pruritus, bolest kostí, artralgie, myalgie, bolesti v končetinách, bolesti zad, svalové spazmy, únava, astenie, periferní edémy, pyrexie, bolest. Časté NÚ (≥ 1/100 až < 1/10): pneumonie, sepse, folikulitida, celulitida, pancytopenie, febrilní neutropenie, leukopenie, lymfocytopenie, hypotyreóza, dehydratace, retence tekutin, hypokalcemie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokalemie, snížení tělesné hmotnosti, hyponatremie, cévní mozková příhoda, mozkový infarkt, periferní neuropatie, letargie, migréna, hyperestezie, hypestezie, parestezie, tranzitorní ischemická ataka, rozmazané vidění, suché oko, periorbitální edém, otok očních víček, konjunktivitida, zhoršení zraku, srdeční selhání, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, angina pectoris, perikardiální výpotek, fibrilace síní, snížení ejekční frakce, akutní koronární syndrom, flutter síní, ischemická choroba dolních končetin, periferní ischemie, stenóza periferní tepny, intermitentní klaudikace, hluboká žilní trombóza, návaly horka, zčervenání, plicní embolie, pleurální výpotek, epistaxe, dysfonie, plicní hypertenze, pankreatitida, zvýšení hladiny amylázy v krvi, gastroezofageální refluxní choroba, stomatitida, dyspepsie, abdominální distenze, břišní diskomfort, sucho v ústech, krvácení do žaludku, zvýšení hladiny krevního bilirubinu, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, svědivá vyrážka, exfoliativní vyrážka, erytém, alopecie, kožní exfoliace, noční pocení, hyperhidróza, petechie, ekchymóza, bolest kůže, exfoliativní dermatitida, hyperkeratóza, hyperpigmentace kůže, muskuloskeletální bolest, bolest šíje, muskuloskeletální bolest na hrudi, erektilní dysfunkce, zimnice, chřipkovité onemocnění, bolest na hrudi jiného než kardiálního původu, hmatná rezistence , otok obličeje. Pacienti musí být upozorněni na to, aby podezření na kožní reakce ihned hlásili, zejména pokud budou tyto reakce spojeny s tvorbou puchýřů, olupováním, postižením sliznic nebo systémovými příznaky. IT: Opatrnost je třeba při podávání spolu se silnými inhibitory CYP3A4, které mohou zvyšovat koncentrace ponatinibu v séru a při léčbě je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4, které mohou snižovat koncentrace ponatinibu v séru. Ponatinib je inhibitorem P-gp a BCRP in vitro, může mít potenciál pro zvyšování plazmatických koncentrací souběžně podávaných substrátů P-gp nebo BCRP a může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání ponatinibu s těmito léčivými přípravky se doporučuje pečlivý lékařský dohled. TL: Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Je nutno používat účinnou metodu antikoncepce. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Pokud je přípravek užíván v těhotenství, pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod. Kojení má být během léčby přerušeno. D: Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 45 mg jednou denně. Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce. Zvažte snížení dávky přípravku Iclusig na 15 mg u pacientů s chronickou fází CML, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi. Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Při ztrátě odpovědi lze dávku znovu zvýšit na dříve tolerovanou dávku 30 mg nebo 45 mg 1 × denně. Tablety mají být polykány celé, nerozdrcené ani rozpouštěné, lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Úpravu dávkování je třeba zvážit při projevech hematologické i nehematologické toxicity. V případě těžkých nežádoucích účinků je nutno léčbu vysadit. U pacientů, jejichž nežádoucí účinky odezněly nebo jsou mírnější, lze zvážit opětovné zahájení podávání přípravku Iclusig a zvyšování dávky zpět na denní dávku užívanou před výskytem nežádoucího účinku, pokud je to z klinického hlediska vhodné. DRR: Incyte Biosciences Distribution B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Nizozemsko. Reg.č.: EU/1/13/839/001. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uzavřenou nádobku s vysoušedlem ponechte v lahvičce. Datum poslední revize textu SPC: 24. 3. 2022. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen zdravotními pojišťovnami. Seznamte se, prosím, se Souhrnem údajů o přípravku (SPC). 22-04-E1-17407
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 219 SLOVO ÚVODEM Nové trendy v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu Nové trendy v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu Vážené kolegyně a vážení kolegové, dostává se Vám do rukou vydání časopisu Onkologie, které se věnuje několika zajímavým tématům léčby pokročilého kolorektálního karcinomu. Tento nádor je jednou z nejčastějších onkologických diagnóz a ve všech vyspělých státech jeho incidence setrvale narůstá. V mezinárodním srovnání Česká republika obsazuje místa porovnatelná s evropským průměrem. Podle nejnovějších dat ÚZIS se incidencí řadí výskyt kolorektálního karcinomu v ČR na 14. místo v rámci Evropy a na 17. místo v rámci celého světa. Pokročilý kolorektální karcinom zůstává v naprosté většině případů inkurabilní, nicméně za posledních 30 let byly zaznamenány významné pokroky v úspěšnosti léčby. A tím bylo dosaženo toho nejdůležitějšího, co naše pacienty zajímá většinou nejvíce, a to že budou déle žít! V 90. letech minulého století jsme se dočkali k dosavadním fluoropyrimidinům nových preparátů – oxaliplatiny a irinotecanu. Chemoterapie zůstává dosud základem léčby těchto onemocnění, ale zlepšování léčebných výsledků přinesly nové cílené molekuly. Po dalších deseti letech přišla éra monoklonálních antiangiogenních protilátek a následovaly antiEGFR protilátky. S tím se prodlužovala délka přežití našich pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem z cca 12 měsíců až na více než 3 roky. Následovala lavina dalších klinických studií, která na přesně a úzce specifikovaných populacích pacientů prokazovala většinou velmi významný efekt nových cílených molekul. V současné době máme pro případy s BRAF aktivační mutací cílené BRAF blokátory, umíme překlenout necitlivost některých nádorů s mutací KRAS G12C vůči antiEGFR protilátkám aplikací KRAS-G12C inhibitorů. Rozšířily se indikace použití anti-HER protilátek i pro pokročilý kolorektálním karcinom s amplifikací HER2neu genu. Jsou k dispozici data o velmi zajímavé léčebné účinnosti znovunasazení anti-EGFR léčby u RAS wild tumorů – rechallenge. Vzácně mohou být užity u aktivační NTRK genové fúze i specifické NTRK blokátory. Samostatnou kapitolou je pokrok v užití imunoterapie. Nádory s průkazem mikrosatelitní instability sice tvoří jen 5–7 % všech případů a majoritně se jedná o pravostrané karcinomy, ale po jistém období tápání a neuspokojivých výsledků léčby imunoterapií PD-L1 pozitivních nádorů přišly velmi zajímavé výsledky při použití imunoterapie u nádorů s průkazem mikrosatelitní instability (MSI-high). Dalším trendem je významnější zapojení chirurgické resekce metastatické nemoci, a to zejména po předchozí neoadjuvantní a konverzní protinádorové léčbě. S tím i souvisí intenzifikace režimů a četnější používání tripletní chemoterapie. Ale i po selhání několika linií paliativní protinádorové léčby máme pacientům stále co nabídnout – kromě standardních preparátů 3. a vyšší linie (regorafenib, trifluridin/tipiracil) se mohou uplatnit některé již výše zmíněné preparáty či léčebné přístupy (imunoterapie, anti-HER léčba, B-RAF blokátory, rechallenge anti-EGFR léčby). Délkou přežití našich pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem jsme se dostali z průměrných 12 měsíců v 80. letech minulého v éře fluoropyrimidinů k současným více než 5 letem v některých definovaných skupinách pacientů. Základem je podat správnou léčbu správnému pacientovi ve správný čas! To klade zvýšené nároky na diagnostiku pomocí zobrazovacích metod a bouřlivě se rozvíjející patologickou diagnostiku, včetně NGS (Next-generation sequencing). Se znalostmi těchto výsledků je pak vždy nutné konsenzuálně vytvořit v rámci multidisciplinárního týmu doporučení pro pacienta – tzv. léčbu šitou na míru (tailoring therapy). Pevně věřím, že předkládané přehledné články o léčbě kolorektálního karcinomu s využitím BRAF blokátorů, imunoterapie, o léčbě s opakovanou antiEGFR léčbou, o léčbě konverzní umožňující chirurgické řešení metastatické nemoci a v neposlední řadě i o možnostech léčby vyšších paliativních režimů Vás zaujmou. MUDr. Zdeněk Linke Onkologická klinika FN Motol a 2. LF UK, Praha ONKOLOGIE ROČNÍK 17, 2023, ČÍSLO 4 TIRÁŽ Redakční rada: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., MUDr. Viera Bajčiová, CSc., prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D., MUDr. Miroslav Důra, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D., MUDr. Ivana Krajsová, MUDr. Marián Liberko, MUDr. Zdeněk Linke, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D., doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MUDr. Vladimíra Stáhalová, doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D., MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D., MUDr. Hana Študentová, Ph.D., doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová, kultanova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Mgr. Renata Babincová, babincova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: 603 198 112 Citační zkratka: Onkologie. Registrace MK ČR pod číslem 17305 ISSN 1802-4475 (print) ISSN 1803-5345 (on-line) Časopis je indexován v: EMBASE, Scopus. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné pěti čísel časopisu včetně supplement na rok 2023. ČR: tištěná 1 100 Kč, elektronická 660 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335.
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 220 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 219 Zdeněk Linke Nové trendy v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu HLAVNÍ TÉMA – LÉČBA METASTAZUJÍCÍHO NÁDORU KOLOREKTA 224 Stanislav Batko Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu 230 Jiří Tomášek Léčba metastatického kolorektálního karcinomu s mutací BRAF V600E 233 Zdeněk Linke Možnosti a opodstatněnost znovunasazení anti-EGFR léčby u předléčených RAS wild pokročilých kolorektálních karcinomů 241 Pavel Pacas, Adam Lukáč Léčba metastatického kolorektálního karcinomu – 3. a vyšší linie PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 246 Martin Svatoň, Jiří Blažek Neo-/adjuvantní imunoterapie a cílená léčba nemalobuněčného plicního karcinomu 252 Natália Podstavková Postavení ruxolitinibu v léčbě pravé polycytemie 257 Vladimír Šámal, Igor Richter, Vít Paldus, Marie Pechová Současné postavení nefrektomie v léčbě metastatického renálního karcinomu 261 Marie Drösslerová Cemiplimab: monoterapie a kombinační léčba NSCLC – analýza lokálně pokročilých stadií
Otevírá nové obzory ve 3. linii mCRC Zkrácená informace o přípravku Lonsurf® SLOŽENÍ*: Lonsurf 15 mg/6,14 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg (jako tipiracili hydrochloridum). Lonsurf 20 mg/8,19 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg (jako tipiracili hydrochloridum). INDIKACE*: V kombinaci s bevacizumabem k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (CRC), kteří podstoupili dva předchozí režimy protinádorové léčby zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-VEGF látky a/nebo anti-EGFR látky**. V monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v minulosti léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro dostupné terapie zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-VEGF látek a antiEGFR látek. V monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce, kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ*: Dávkování: Doporučená úvodní dávka je 35 mg/m2/dávku, podávaných perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu do1 hodiny po ranním a večerním jídle. Dávka přípravku se počítá podle plochy povrchu těla a nesmí překročit 80 mg v 1 dávce. Úpravy dávky jsou možné podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti: je povoleno snížení dávky na minimální hodnotu dávky 20 mg/m2 dvakrát denně, zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úvodní dávka 20 mg/m2 dvakrát denně. Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti je povoleno jedno snížení dávky na minimální dávku 15 mg/m2 dvakrát denně. Zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena. V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky viz Souhrn údajů o přípravku. Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem k léčbě metastazujícího CRC je dávka bevacizumabu 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny**. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ*: Útlum kostní dřeně: Před zahájením terapie, a dále v intervalech potřebných k monitorování toxicity je nutno provádět vyšetření kompletního krevního obrazu, minimálně však před každým léčebným cyklem. Léčba nesmí být zahájena, je-li absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l, počet trombocytů < 75 × 109/l, nebo pokud má pacient nevyřešenou klinicky významnou nehematologickou toxicitu stupně 3 nebo 4 z předchozí léčby. Stav pacienta je třeba pečlivě sledovat a, je-li to klinicky indikováno, mají být nasazena adekvátní opatření. Gastrointestinální toxicita: antiemetika, léky proti průjmu a další opatření mají být nasazena, je-li to klinicky indikováno, úpravy dávkování (odložení a/nebo snížení) se mají aplikovat tak, jak je třeba. Porucha funkce ledvin: Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (s clearance kreatininu [CrCl] < 15 ml/min nebo vyžadujících dialýzu). Pacienti s poruchou funkce ledvin mají být pečlivě monitorováni v průběhu léčby přípravkem Lonsurf; pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin mají být častěji monitorováni kvůli hematologické toxicitě. Porucha funkce jater: přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Proteinurie: doporučuje se sledovat proteinurii za pomoci diagnostického proužku pro analýzu moči před zahájením a během léčby. Pomocné látky: laktosa. INTERAKCE*: Opatrnosti je zapotřebí při používání léčivých přípravků, které jsou substráty pro nukleosidové transportéry CNT1, ENT1 a ENT2, inhibitory OCT2 a MATE1, a substráty lidské thymidin-kinázy (zidovudin). FERTILITA*: Pacientům, kteří si přejí počít dítě, se doporučuje, aby před zahájením léčby přípravkem Lonsurf vyhledali reprodukční poradenství ohledně kryokonzervace vajíček nebo spermií**. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Nedoporučuje se. ANTIKONCEPCE*: Muži i ženy musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: může být pozorována únava, závratě nebo malátnost. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Velmi časté: Neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie, snížená chuť k jídlu, průjem, nauzea, zvracení, únava, stomatitida. Časté: Infekce dolních cest dýchacích, infekce, febrilní neutropenie, lymfopenie, hypalbuminemie, dysgeuzie, závratě, bolest hlavy, hypertenze, dušnost, bolest břicha, zácpa, ulcerace v ústech, orální poruchy, hyperbilirubinemie, vyrážka, artralgie, myalgie, alopecie, pruritus, suchá kůže, proteinurie, pyrexie, edém, zánět sliznic, malátnost, zvýšená hladina jaterních enzymů, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi, snížení tělesné hmotnosti. Méně časté: Infekce žlučových cest, chřipka, infekce močových cest, gingivitida, herpes zoster, kandidózní infekce, bakteriální infekce, neutropenická sepse, infekce horních cest dýchacích, konjuktivitida, nádorová bolest, pancytopenie, monocytopenie, erytropenie, leukocytóza, monocytóza, dehydratace, hyperglykemie, hyperkalemie, hypokalemie, hypofosfatemie, hyponatremie, hypokalcemie, dna, úzkost, insomnie, periferní neuropatie, neurotoxicita, parestezie, letargie, vertigo, angina pectoris, arytmie, palpitace, hypotenze, zrudnutí, plicní embolie, dysfonie, epistaxe, rinorea, kašel, gastrointestinální krvácení, ileus, kolitida, gastritida, porucha vyprazdňování žaludku, abdominální distenze, anální zánět, dyspepsie, gastroesofageální refluxní nemoc, glositida, onemocnění zubu, říhání, flatulence, hepatotoxicita, syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie, kopřivka, akné, hyperhidróza, porucha nehtů, bolest kostí, svalová slabost, svalové křeče, bolest končetin, renální selhání, porucha mikce, hematurie, menstruační porucha, zhoršení celkového tělesného zdravotního stavu, bolest, pocit změn tělesné teploty, nepříjemné pocity v končetinách, zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšení INR, zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, vzestup C-reaktivního proteinu, pokles hematokritu. Vzácné**: Infekční enteritida, tinea pedis, septický šok, granulocytopenie, dna, hypernatremie, pocit pálení, dysestezie, hyperestezie, hypoestezie, synkopa, katarakta, suché oči, rozostřené vidění, diplopie, snížení zrakové ostrosti, ušní diskomfort, embolie, orofaryngeální bolest, pleurální výpotek, ascites, akutní pankreatitida, subileus, zápach z úst, bukální polyp, hemoragická enterokolitida, krvácení z dásní, ezofagitida, periodontální nemoc, proktalgie, refluxní gastritida, biliární dilatace, puchýř, erytém, hypersenzitivní reakce na světlo, olupování kůže, otok kloubů, neinfekční cystitida, leukocyturie, xeróza, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času, prodloužení QT intervalu na EKG, pokles celkové hladiny proteinů. Post-marketingové zkušenosti: hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění. PŘEDÁVKOVÁNÍ* VLASTNOSTI*: Trifluridin je antineoplastický analog nukleosidů založený na thymidinu a tipiracil-hydrochlorid je inhibitor thymidin-fosforylázy (TPázy). Po zachycení nádorovými buňkami je trifluridin fosforylován thymidin-kinázou, dále metabolizován v buňkách na substrát kyseliny deoxyribonukleové (DNA) a přímo inkorporován do DNA, čímž narušuje funkci DNA a brání proliferaci buněk. Po perorálním podání je však trifluridin rychle rozkládán TPázou a ihned metabolizován efektem prvního průchodu, proto je do složení přidán inhibitor TPázy, tipiracil-hydrochlorid. PODMÍNKY UCHOVÁVÁNÍ*: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. BALENÍ*: Balení obsahuje 20, 40 nebo 60 potahovaných tablet. Datum poslední revize textu: 07/2023. Registrační číslo: EU/1/16/1096/001-006. Držitel registračního rozhodnutí: Les Laboratoires Servier, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie, www.servier.com. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v monoterapii v indikaci kolorektální karcinom, není hrazen v kombinaci s bevacizumabem v indikaci kolorektální karcinom a není hrazen v indikaci karcinom žaludku, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych- ze-zdrav-pojisteni. Přípravek k dispozici v lékárnách. Další informace lze vyžádat na adrese Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel.: (+420) 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Lonsurf CELKOVÉ PŘEŽITÍ VÍCE NEŽ 10 MĚSÍCŮ1 Kombinace Lonsurf® s bevacizumabem dosahuje dosud nepřekonaných výsledků ve 3. linii léčby mCRC, mediánu OS 10,8 měsíce, kdy téměř polovina pacientů přežívá více než 12 měsíců.1 Moving forward Reference: 1. Prager GW, for the SUNLIGHT investigators. N Engl J Med. 2023;388(18):1657–1667
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 222 OBSAH PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 267 Jozef Michalka, Zdeněk Král, Jana Marková, Ľubica Gahérová, Mária Maco, Vít Procházka, Andrea Janíková, Jan Kořen, Alice Sýkorová, Pavla Štěpánková, Kateřina Steinerová, Lekaa Mohammad, Juraj Ďuraš, Barbora Velacková, Tomáš Doležal, Kateřina Benešová, Marie Lukášová, Heidi Móciková Konsolidační léčba brentuximab vedotinem u pacientů s relabujícím/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem po provedení autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk v České republice 273 Lukáš Smolej Moderní přístup k léčbě chronické lymfocytární leukemie SDĚLENÍ Z PRAXE 282 Tereza Líkařová, Martin Špaček Využití imunoterapie a cílené léčby u Richterovy transformace 287 Beatric Bencsiková Nivolumab v léčbě předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou 290 Miroslav Důra, Ivana Krajsová, Jolana Mertová Efekt imunoterapie a radioterapie v léčbě karcinomu z Merkelových buněk u pacienta s myelodysplastickým syndromem … nenechte si ujít aktuální informace o možnostech medicínského vzdělávání FACEBOOK https://www.facebook.com/ SolenMedicalEducation/ @SolenMedicalEducation LINKEDIN https://www.linkedin.com/ company/solen-medical-education/ #solenmedicaleducation X https://twitter.com/ MedicalSolen @MedicalSolen ODEMČENÉ AKTUÁLNÍ ČLÁNKY PŘEHLED O VZDĚLÁVACÍCH AKCÍCH UPOZORNĚNÍ NA ZVÝHODNĚNÉ CENY SOUTĚŽE O VSTUPENKY NA KONGRESY INFORMACE O ON LINE KURZECH NOVINKY V E SHOPU … a mnoho dalšího
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / www.onkologiecs.cz 224 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu https://doi.org/10.36290/xon.2023.043 Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu Stanislav Batko Onkologická klinika, FN Motol a 2. lékařská fakulta UK, Praha Katedra epidemiologie, Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity obrany, Hradec Králové Imunoterapie má v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu své pevné místo u pacientů s mikrosatelitovou instabilitou/ deficiencí v mismatch repair genech tvořících zhruba 5 % všech metastatických kolorektálních karcinomů. Data z menších studií také silně svědčí pro obdobně dobrou účinnost také u tumorů s mutací POLE1/POLD1. Probíhá intenzivní výzkum snažící se prolomit rezistenci k imunoterapii pozorovanou u mikrosatelitně stabilních nádorů kolorekta. Některé menší nerandomizované studie naznačují možný benefit kombinace imunoterapie s multikinázovými inhibitory nebo chemoterapií a cílenou léčbou v populaci mikrosatelitně stabilních tumorů, avšak negativní výsledky několika nedávno publikovaných studií ukazují nutnost dalšího výzkumu před uvedením do praxe. Slibné se jeví testování nové generace imunoterapie. Klíčová slova: metastatický kolorektální karcinom, imunoterapie, MSI, MMS, dMMR, pMMR, pembrolizumab, nivolumab, botensilimab, KEYNOTE-177, CheckMate-142. Recent advances in immunotherapy for metastatic colorectal cancer Immunotherapy has a established role in the treatment of metastatic colorectal cancer in patients with microsatellite instability/ deficiency in mismatch repair genes accounting for roughly 5% of all metastatic colorectal cancers. Data from smaller studies also strongly support similarly good efficacy in tumors with the POLE1/POLD1 mutation. Intensive research is underway to break down the resistance to immunotherapy observed in microsatellite stable colorectal cancers. Some smaller non-randomized studies suggest a possible benefit of combining immunotherapy with multikinase inhibitors or chemotherapy and targeted treatment in the population of microsatellite stable tumors, but negative results from several recently published studies indicate the need for further research before implementation into clinical praxis. Promising results were seen with novel generation of immunotherapy agents. Key words: metastatic colorectal cancer, immunotherapy, MSI, MSS, dMMR, pMMR, pembrolizumab, nivolumab, botensilimab, KEYNOTE-177, CheckMate-142. Úvod Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově třetí nejčastější malignitou a druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění (1). V roce 2020 bylo zaznamenáno 1,9 milionu nových případů a současně více než 900 tisíc lidí tomuto onemocnění podlehlo. Mezi rozvíjejícími se státy a státy s rozvinutými ekonomikami panují až desetinásobné rozdíly v incidenci s nejvyšší četností v Evropě, Severní Americe a asijských zemích s vysokým podílem starší populace, jako je například Japonsko. Screening sice slaví dílčí úspěchy u populace nad 50 let, avšak vzrůstá počet kolorektálních karcinomů s časným nástupem ve věkové skupině pod 50 let (2). Primárně metastatické onemocnění je při diagnóze zachyceno u zhruba 20–25 % pacientů (3), dalších 20–50 % pacientů s lokálním onemocněním časem relabuje a vyvine metastatické onemocnění (4). Arzenál léčby metastazujícího onemocnění v současnosti sestává z chemoterapie, biologické léčby a imunoterapie. Tyto jednotlivé mohou být podávány samostatně nebo častěji v kombinacích. Doposud prokázala imunoterapie u metastatického kolorektálního karcinomu přesvědčivý efekt v populací pacientů s deficiencí v mismatch repair genech (dMMR)/ MUDr. Stanislav Batko Onkologická klinika FN Motol a 2. lékařská fakulta UK, Praha Stanislav.Batko@fnmotol.cz Cit. zkr: Onkologie. 2023;17(4):224-229 Článek přijat redakcí: 1. 8. 2023 Článek přijat k publikaci: 21. 8. 2023
www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / ONKOLOGIE 225 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu mikrosatelitovou instabilitou (MSI high), kterou lze diagnostikovat u cca 5 % případů metastatického onemocnění, se silnou převahou pravostranných nádorů. Studie v neselektovaných populacích a u nádorů s proficientními mismatch repair geny pMMR/ mikrosatelitně stabilním (MSS) onemocněním byla po dlouhou dobu provázena řadou negativních výsledků, avšak v poslední době byly prezentovány slibné výsledky. Imunoterapie u dMMR/MSI high metastatických nádorů V této podskupině se nabízejí dvě léčebné možnosti a to použití pembrolizumabu či kombinace ipilimumabu a nivolumabu. Pembrolizumab staví na výsledcích randomizované studie fáze III KEYNOTE 177, stavějící na poznatcích z předchozích menších studií. První z nich, KEYNOTE-016 (5) publikovaná v roce 2015 v populaci předléčených pacientů ukázala, že účinnost pembrolizumabu (testováno bylo 11 pacientů s MSI-H a 22 pacientů s MSS kolorektálním karcinomem) je limitována na MSI high populaci s objektivní odpovědí (ORR), která byla zaznamenána u 40 % pacientů s MSI-H mCRC a četnost kontroly onemocnění DCR (90 %). Důležitý střípek poznání přinesla studie fáze 1b KEYNOTE-028 (6), jenž přispěla k porozumění role PD-L1 u kolorektálního karcinomu. Ze vzorku 137 pacientů s na léčbu refraktorním, metastatickým CRC byla prokázána PD-L1 pozitivita u 24 % a do studie bylo následně zařazeno 23 pacientů. Nádorová odpověď byla zaznamenána u jediného pacienta, který se odlišoval od zbytku studiové populace tím, že měl MSI high kolorektální karcinom. Nejrozsáhlejší publikovaná mezinárodní randomizovaná studie fáze III KEYNOTE-177 (7), v populaci pacientů s MSI-H/dMMR metastatickým kolorektálním karcinomem, v níž byl pembrolizumab testován v první linii léčby v monoterapii proti standardní léčbě chemoterapií FOLFOX + bevacizumab/ cetuximabem dle RAS mutačního statutu. Primární cíle představovaly parametry PFS a OS, přičemž je nutné poznamenat, že byl pacientům v kontrolní skupině po progresi umožněn crossover, čímž dochází k podhodnocení rozdílu v celkovém přežití. V této studii bylo v následujících liniích anti-PD-1/ PD-L1 exponováno 60 % pacientů ze skupiny s chemoterapií. Podání pembrolizumabu vedlo k významně delšímu PFS v porovnání se standardní léčbou (16,5 vs. 8,2 měsíce; HR 0,60; 95% CI, 0,45–0,80; p = 0,0002), (Obr. 1). Srovnání mediánu celkového přežití vykázalo trend k lepšímu přežití ve skupině s pembrolizumabem (HR 0,74; 95% CI, 0,53–1,03; P = 0,0359; mOS nedosažen vs. 36,7 měsíce), (Obr. 2). Celková objektivní odpověd nastala u 43,8 % pacientů s pembrolizumabem, přičemž u 11% se jednalo o kompletní remisi, v rameni se standardní léčbou činila ORR 33,1 % s 4 % kompletních remisí. Kontrolu onemocnění (DCR) dosáhlo 65 % pacientů v rameni s pembrolizumabem oproti 75 % pacientům v rameni se standardní léčbou. Primární progrese onemocnění byla zaznamenána u 29,4% pacientů s pembrolizumabem a 12,3 % pacientů v kontrolním rameni. Medián trvání odpovědi ve skupině s chemoterapií činil 10,6 měsíce, ve skupině s imunoterapií nebyl dosažen. Po 24měsíčním sledování přetrvávala odpověď u 83 % pacientů s pembrolizumabem oproti 35% pacientů se standardní léčbou (Obr. 2). Pohled do podskupinových analýz odhaluje zajímavé výsledky; z léčby profituje většina podskupin pacientů, nikoliv však pacienti s mutacemi KRAS a NRAS (HR 1,19, 95% CI 0,68–2,07). Kupodivu, v křehkých subpopulacích – podskupiny pacientů s ECOG 1 a ve věkové kategorii > 70 let, kde se preference imunoterapie před standardní volbou chemoterapie a cílené léčby jeví jako méně zatěžující volba – také neprokazovaly jednoznačný profit imunoterapie nad kontrolním ramenem. Každopádně je pembrolizumab obsažen v současných léčebných doporučení ESMO, NCCN i České onkologické společnosti. Další, praxi měnící, je studie fáze 2 CheckMate-142. Primárním cílem této studie byla četnost celkové léčebné odpovědi. V kohortě s monoterapií nivolumabem (8) Obr. 1. Přežití bez progrese KEYNOTE 177 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Doba, měsíce Počet v riziku Události HR (95% CI) 0,59 (0,45–0,79) Pembro 56% Chemo 76% 12měsíční míra přežití 55 % 38 % 36měsíční míra přežití 42 % 11 % Medián (95% CI) 16,5 měsíce (5,4–38,1) 8,2 měsíce (6,1–10,2) 153 96 77 72 64 60 59 55 50 42 28 16 7 5 0 0 154 101 69 45 35 25 21 16 12 11 8 5 3 0 0 0 Přežití bez progrese, % Obr. 2. Finální celkové přežití ve studii KEYNOTE 177 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Celkové přežití (%) Pembrolizumab Chemoterapie 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Měsíce Pembrolizumab 62 NR (49,2 to NR) 0,74 (0,53–1,03) Události, n Medián (95% CI), měsíce HR (95% CI) 78 36,7 (27,6 to NR) P = 0,0359 Chemoterapie Počet v riziku (počet cenzurovaných) 153 (0) 134 (0) 123 (0) 119 (0) 112 (0) 107 (0) 104 (0) 101 (0) 97 (2) 92 (23) 70 (45) 48 (64) 28 (75) 16 (87) 4 (91) 0 (91) 154 (4) 137 (4) 121 (5) 110 (6) 99 (6) 95 (6) 88 (6) 85 (6) 79 (9) 71 (24) 53 (41) 36 (58) 18 (65) 11 (73) 3 (76) 0 (76)
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / www.onkologiecs.cz 226 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu v populaci pacientů s MSI-H mCRC předléčenými nejméně 1 linií terapie (více než 50 % pacientů před vstupem do studie absolvovalo 3 a více linií léčby) byla ve vzorku 72 pacientů při prodlouženém sledování pozorována ORR 34 % a četnost kontroly onemocnění (DCR) 62 %. Medián trvání odpovědi nebyl dosažen. V této studii byl nivolumab podáván v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny do progrese, umrtí, neakceptovatelné toxicity nebo odvolání souhlasu. Medián přežití bez progrese činil 6,6 měsíců, přičemž po 9 měsících nastala fáze plato s přetrvajícím 44 % podílem pacientů bez progrese. Medián celkového přežití v celkové populaci nebyl dosažen, při 18měsíčním sledování přežívalo 66 % pacientů. V kohortě 119 pacientů léčených kombinací nivolumabu plus ipilimumabu (9). Podmínkou vstupu byla předléčenost alespoň jednou linií léčby. Léčebný režim sestával ze 4 cyklů nivolumabu 3 mg/kg + ipilimumabu 1 mg/kg po třech týdnech, následovaných nivolumabem 3 mg/kg po 2 týdnech. Nejnovější data popisující účinnost tohoto režimu vycházejí z 5letého sledování. Kombinace nivolumabu + ipilimumabu navodila nádorovou odpověď u 65 % pacientů, přičemž u 13 % pacientů byla zaznamenána kompletní odpověď. Kontroly onemocnění (DCR) dosáhlo 81 %. Efektivitu kombinace ipilimumabu s nivolumabem lze demonstrovat na faktu, že ani po pěti letech sledování nebylo dosaženo mediánu trvání odpovědi, mediánu PFS ani OS OS. Četnost PFS po 5 letech (10) sledování činila 52 %, četnost OS po 4 letech 68 %, (Obr. 3), (a to u populace se 76 % pacienty předléčenými nejméně 2 liniemi léčby). V porovnání s monoterapií, ať už nivolumabem či pembrolizumabem, poskytuje léčba kombinací nivolumabem plus ipilimumabem vyšší šanci na dosažení nádorové odpovědi (65 % u kombinace vs. 34 % při léčbě nivolumabem vs. 43,8 % ve studii KEYNOTE-177 s pembrolizumabem v první linii). Primární progrese při kombinaci ipilimumabu s nivolumabem byla zaznamenána u 12 % pacientů – což je srovnatelné s ramenem se standardní léčbou ve studii KEYNOTE-177 a signifikantně méně než u pembrolizumabu (29,4 %). Dosažení léčebné odpovědi na imunoterapii je typicky spojeno s jejím dlouhým přetrváváním; v podskupinových analýzách studie CheckMate 142 nebyl zaznamenán negativní vliv mutace RAS, či ECOG 1 na míru ORR. Kombinace ipilimumabu s nivolumabem tudíž představuje druhou volbu imunoterapie u metastatického kolorektálního karcinomu v populaci předléčených pacientů, z nepřímého srovnání zřejmě účinnější ve smyslu vyššího podílu dlouhodobě přežívajících pacientů. Studie CheckMate 142 je na stupnici důkazů hodnocena níže vzhledem k tomu, že se jednalo o studii fáze II, bez kontrolního ramene se standardní léčbou a s primárním cílem ORR, nikoliv PFS či OS, přesto jsou její výsledky přesvědčivé natolik, že je dle léčebných doporučení NCCN, ESMO i České onkologické společnosti jednou z léčebných možností. V současnosti probíhá studie fáze III Checkmate 8HW, kde budou pacienti randomizováni ke kombinaci ipilimumabu s nivolumabem či ke standardní léčbě. Design studie zahrnuje obdobně jako v KEYNOTE 177 možnost crossoveru po progresi, naopak se odlišuje možností zařadit pacienty v první linii i předléčené (11). Pokroky v léčbě imunoterapií u MSS/dMMR metastatického kolorektálního karcinomu Metastatický kolorektální karcinom bez průkazu mikrosatelitové instability/deficitu mismatch repair systému bylo možno donedávna považovat za rezistentní vůči standardní imunoterapii založené na blokádě PD-1/ PD-L1, přičemž toto tvrzení v praktické rovině vyplývalo z negativních výsledků studií (s pembrolizumabem (5), atezolizumabem (12) nebo kombinací nivolumabu s ipilimumabem (13)). Mikrosatelitově stabilní tumory vykazují vlastnosti, které na několika úrovních brání účinné imunitní odpovědi organismu. Mezi jejich základní charakteristiky patří nízká mutační nálož (TMB), minimální infiltrace T lymfocyty a/nebo převažující imunosupresivní mikroprostředí. Doposud byly v klinickém výzkumu uplatněny strategie modulace nádorového mikroprostředí prostřednictvím cílené léčby, indukce mikrosatelitové instability a také využití CAR-T lymfocytů. Kombinace cílené léčby a imunoterapie v několika nedávno publikovaných studiích ukazuje nejednoznačné výsledky. Některé menší studie fáze I a II naznačovaly mírné zlepšení celkového přežití, jako např. kombinace avelumabu a regorafenibu s dosaženým mOS 10,8 měsíce (14), tripletu cetuximabu s encorafenibem a nivolumabem u MSS BRAFV600E metastatického kolorektálního karcinomu (15), zklamání však přinesla nedávno publikovaná mezinárodní, randomizovaná studie fáze III LEAP-017 (16), která na vzorku 480 pacientů s MSS/pMMR metastatickým kolorektálním karcinomem, předléčeným dvěmi liniemi léčby zkoumala přínos kombinace pembrolizumabu s lenvatinibem proti standardní léčbě dle volby investigátorů (48,5 % volilo trifluridin/tipiracil a 51,5 % regorafenib). V primárním cíli celkového přežití nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl s 9,8 měsíci ve studiovém rameni oproti 9,3 měsíci se standardní léčbou (HR 0,83, 95% CI 0,68–1,02, p = 0,0379, pro superioritu nastavena hladina významObr. 3. Celkové 5leté přežití ve studii CheckMate 142 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Celkové přežití (%) Kohorta 1 2L + Nivo (N = 74) Medián OS, měsíce 95% CI 44,2 20,9–75,1 NR NE NR NE Kohorta 1 2L + Nivo + IPI (N = 119) Kohorta 2 1L Nivo + IPI (N = 45) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Měsíce Počet v riziku Kohorta 1 2L+ NIVO 49% 46% 2L+ NIVO + IPI 68% 71% Kohorta 2 Kohorta 2 1L NIVO + IPI 72% NAb 74 60 51 48 43 41 40 39 36 34 34 34 13 11 4 0 119 107 101 92 89 89 85 83 83 80 76 23 14 0 0 0 45 40 36 35 34 32 31 31 29 11 0 0 0 0 0 0 Chemoterapie
www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(4):224-229 / ONKOLOGIE 227 HLAVNÍ TÉMA Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu nosti p = 0,0214). Za poznámku stojí vysoký, 70% – podíl pacientů s jaterním postižením, neboť tato lokalizace se ukázala negativním prognostickým faktorem účinnosti imunoterapie (17). Další zkoumaný směr spočíval v kombinaci imunoterapie, cílené léčby a chemoterapie, také s nejednoznačnými výsledky. Jako první lze zmínit randomizovanou studii fáze II AtezoTRIBE (18), v níž výzkumníci přiřadili studiovou populaci s nepředléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem buď do ramene se standardní léčbou, pro kterou zvolili režim FOLFOXIRI + bevacizumab, nebo do studiového ramena, v němž ke standardní léčbě přidali atezolizumab. Po úvodních osmi cyklech podávání tripletu pacienti pokračovali v udržovací léčbě FUFA + bevacizumab +/- atezolizumab. Jako primární cíl byl stanoven parametr PFS. Pacienti mohli být zařazováni nezávisle na MSI statutu, studiová populace 218 pacientů proto sestávala z 92 % MSS mCRC pacientů a 7 % s MSI mCRC. Čistě jaterní postižení bylo zaznamenáno u 27 % pacientů. Studie uspěla v primárním parametru přežití bez progrese; ve standardním rameni činilo 11,5 měsíce, ve studiovém rameni 13,1 měsíce (HR 0,69, 80% CI 0,56–0,85, p = 0,012). Bližší pohled do subpopulací dle statutu MSI/MMR však odhaluje statisticky nesignifikantní trend k lepšímu PFS v MSS/pMMR skupině s HR 0,77 (CI 0,55–1,08) a nepřekvapivý silný efekt v MSI/dMMR poskupině s HR 0,10 (CI 0,02–0,42). Rozdíl v mediánu celkového přežití 27,2 měsíce ve standardním rameni a 33 měsíce v experimentálním rameni v rámci celé populace s léčebným záměrem nedosáhl statistické signifikance (p = 0,136). Aktualizovaný parametr mediánu přežití bez progrese v podskupině s pMMR činil 11,5 vs. 13 měsíců (HR 0,79, CI 0,64–0,97, p = 0,073), parametr mediánu celkového přežití 26,9 měsíce vs. 30,8 měsíce s HR 0,83 (CI 0,64–1,07, p = 0,172), (Obr. 4). Jednoznačný benefit přidání atezolizumabu k tripletu FOFLOXIRI + bevacizumab tedy konstatovat nelze. Obdobná, randomizovaná studie fáze II Checkmate 9X8 (19) zkoumající přínos nivolumabu nad rámec standardního režimu FOLFOX + bevacizumab v první linii léčby na vzorku 195 pacientů neprokázala přínos v primárním cíli PFS, který činil v obou ramenech shodně 11,9 měsíce, nelišily se ani křivky celkového přežití. Slabší důkazy o efektu kombinace imunoterapie s chemoterapií a anti-EGFR cílenou léčbou poskytují menší, studie fáze II postrádající kontrolní ramena, jako je např. v první linii AVETUX (20). Na populaci 62 pacientů v první linii mCRC dosáhla kombinace avelumabu s cetuximabem a režimem FOLFOXIRI v první linii léčby mediánu PFS 14,1 měsíce, což je nepochybně povzbuzující, nikoliv však vybočující z rozptylu hodnot PFS v rámci jiných menších studií fáze 2 s cetuximabem a tripletem FOLFOXIRI (např. studie CELIM2 (21) nebo FOCULM (22)), proto bude nutné vyčkat, zda se objeví potvrzující výsledky větších randomizovaných studií fáze III. Obecně tedy lze z hlediska účinnosti dosavadní výsledky studií kombinujících imunoterapii, cílenou léčbu a chemoterapii u populace neselektované z hlediska MSI/MMR statutu – tzn. s více než 90% převahou MSS/pMMR pacientů – shrnout jako nedostatečně průkazné a nezralé do klinické praxe. Neznamená to však, že by byla imunoterapie u MSI/pMMR pacientů neperspektivní. V poslední době byly identifikovány nové poznatky a strategie, které jsou podrobovány klinickému testování. Predikce účinnosti imunoterapie nezávislým na MSI/MMR statutu byla zkoumána u TMB (nádorové mutační nálože) a mutace POLE-1/POLD1 (DNA polymeráza epsilon, katalytická podjednotka A a DNA polymeráza delta). Incidence POLE-1/ POLD1 mutací se u metastatického kolorektálního karcinomu pohybuje mezi 1–7 % (23, 24), a navzájem se vylučuje s deficiencí v mismatch repair genech. Mezi TMB a MSI/dMMR statutem existuje velmi úzké propojení, analýza (25) téměř 1 400 nádorů kolorekta nalezla MSI statut u 5,7 %, vysoké TMB u 6,7 % a souběžný výskyt MSI a vysokého TMB u 5,4 % pacientů. Vztah mezi účinností imunoterapie u pacientů v závislosti na TMB, mutacích POLE-1 a MSI/ dMMR naznačila práce z roku 2021 (26), kde bylo zaznamenáno lepší celkové přežití u nádorů s TMB ≥ 10/Mb léčených imunoterapií. Po stratifikaci dle MMR statutu a mutačního stavu POLE/POLD1 ukázala závislost účinnosti imunoterapie na přítomnosti mutace POLE/ POLD1. Pacienti s TMB ≥10/Mb s nemutovanou POLE/POLD1 vykazovali stejné výsledky jako podskupina pacientů s pMMR a nízkou mutační náloží, tedy absenci benefitu. U pacientů s prokázanou mutací POLE/POLD1 lze očekávat efekt imunoterapie zcela srovnatelný s MSI/pMMR nádory a má své místo v léčebném algoritmu. Pacienti s MSS/pMMR a POLE/POLD1 nemutovanými nádory aktuálně představují populaci, u níž nebyl doložen benefit standardně dostupné imunoterapie. Nové molekuly však mají potenciál tento stav zvrátit, jak ukázala studie (27) s dubletem bosenti100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Kontrolní 67 (0) 63 (2) 58 (2) 47 (2) 41 (2) 35 (2) 30 (3) 16 (12) 7 (20) Experimentální 134 (0) 125 (2) 116 (2) 105 (2) 89 (3) 77 (5) 64 (6) 45 (21) 14 (49) Měsíce Počet v riziku (kumulativně cenzorovaní) Rameno Kontrolní Experimentální Logrank p hodnota: 0,172 + cenzor HR (80% CI) Referenční 0,83 (0,64–1,07) Události/Celkem 40/67 71/134 Medián (80% CI) 26,9 (23,9–31,5) 30,8 (26,6–37,7) Celkové přežití (%) Obr. 4. Celkové přežití v MSS podskupině studie AtezoTRIBE
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=