ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(5):329-334 / www.onkologiecs.cz 330 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Současné možnosti léčby BRAF V600E mutovaného metastatického kolorektálního karcinomu Prognóza těchto BRAF non-V600 pacientů je výrazně lepší ve srovnání jak s BRAF V600E, tak i wtBRAF pacientů (mOS 60,7 vs. 11,4 vs. 43,0 měsíce, respektive; p < 0,001) (5). BRAF V600E mutace je prakticky vždy vzájemně se vylučující s KRAS mutací a současně asi 30 % pacientů s BRAF mutací má mikrosatelitně instabilní onemocnění (MSI-H) (4). Přítomnost BRAF V600E mutace je spojena s fenotypem vysoké metylace CpG ostrůvků, což vede k hypermetylaci promotorů DNA a snížení genové exprese. V případě BRAF V600E mCRC je MSI-H status způsoben hypermetylací MLH1 promotoru a jeho „umlčením“ (6). Navíc pacienti s BRAF V600E MSI-H nádory mají lepší prognózu než pacienti s BRAF V600E MSS nádory, kdy je negativní prognostický vliv přítomnosti BRAF mutace částěčně oslaben současně přítomným MSI-H statutem, kdy tento hypermutovaný fenotyp nádoru vede ve vyšší míře k rozpoznání buňkami imunitního systému v rámci tzv. imunitního dohledu (2). BRAF mutace lze z funkčního hlediska a senzitivity na BRAF inhibitory dělit do 3 skupin. Třída I jsou BRAF mutace aktivní jako monomery, třída II jsou BRAF mutace aktivní pouze jako dimery a třída III jsou BRAF mutace s nízkou kinázovou aktivitou, tzv. kinase-dead a jejich aktivace je proto RAS dependentní (7, 8). Existují i další subklasifikace BRAF mutovaných nádorů z hlediska transkriptomického profilu, kdy BRAF mutované nádory jsou typicky zastoupené v CMS (consensus molecular subtype) 1 subtypu (9). Jiná klasifikace, z hlediska profilu genové exprese, rozděluje BRAF V600E nádory do dvou subtypů, BM1 a BM2. BM1 nádory představují asi 30% BRAF V600E mCRC a jsou spojovány s horší prognózou, jak s ohledem na OS, tak i s ohledem na přežití bez relapsu (RFS). Na druhou stranu 70 % BM2 nádorů má lepší prognózu a i tato klasifikace je důkazem heterogenity uvnitř BRAF V600E mCRC a s tím spojenou různou mírou odpovědi na terapii (10). Systémová léčba BRAF V600E mCRC Standardní léčbou pacientů s mCRC je chemoterapie založená na dubletech mFOLFOX6 nebo FOLFIRI v kombinaci s cílenou terapií dle znalosti prediktivních markerů. Existují konfliktní data s ohledem na postavení anti- -EGFR preparátů v terapii BRAF V600E mCRC, nicméně ESMO guidelines tuto možnost nedoporučuje (11–16). Na druhou stranu jsou k dispozici data z podskupinových analýz, že anti-VEGF terapie je spojena s klinickým benefitem v populaci BRAF V600E mCRC. Studie fáze III VELOUR srovnávala FOLFIRI + aflibercept vs. FOLFIRI. Ve studii bylo 36 pacientů s BRAF V600E mCRC, mOS byl 10,3 měsíce vs. 5,5 měsíce ve prospěch přidání anti-VEGF preparátu (17). Podobně ve studii fáze III RAISE, která srovnávala FOLFIRI + ramucirumab vs. FOLFIRI (celkem bylo zařazeno 41 BRAF V600E mCRC pacientů) bylo přidání anti-VEGF preparátu spojeno se zlepšením mOS (9,0 vs. 4,2 měsíce) (18). Vzhledem ke známé biologické agresivitě onemocnění s BRAF V600E mutací byla snaha intenzifikací chemoterapie zlepšit neuspokojivé výsledky. Studie fáze II, TRIBE, randomizovala 508 pacientů s nepředléčeným mCRC do ramene s FOLFOXIRI + bevacizumab vs. FOLFIRI. V rámci primárního cíle byl PFS signifikantně prodloužen v rameni s tripletem (12,1 měsíce vs. 9,7 měsíce, p = 0,003) v celkové populaci při vyšší míře toxicity (19). V aktualizované analýze studie TRIBE pacienti v rameni s tripletem měli signifikantně delší mOS než pacienti v kontrolním rameni FOLFIRI (mOS 29,8 měsíce vs. 25,8 měsíce, HR 0,80, p = 0,03). Současně v této analýze byly publikovány i výsledky mOS podskupin wtRAS + wtBRAF vs. mtRAS vs. mtBRAF (37,1 měsíce vs. 25,6 měsíce vs. 13,4 měsíce, respektive). Studie zahrnovala i malou podskupinu 28 pacientů s BRAF V600E mutací, kde intenzifikace terapie vedla k prodloužení mOS (19,0 měsíce vs. 10,7 měsíce) a PFS (7,5 měsíce vs. 5,5 měsíce) (20). Tato malá podskupina byla důvodem přijetí režimu FOLFOXIRI + bevacizumab jako optimálního režimu pro BRAF V600E mCRC. Obr. 1. Možný algoritmus léčby BRAF V600E mCRC 1. linie 2. linie 3. linie 4. linie 5. linie Trifluridine/tipiracil nebo regorafenib Trifluridine/tipiracil nebo regorafenib Dublet +/- bevacizumab Encorafenib + cetuximab Pembrolizumab Encorafenib + cetuximab Dublet +/- bevacizumab Dublet +/- bevacizumab P kolon: dublet/triplet +/- bevacizumab L kolon: dublet + bevacizumab Encorafenib + cetuximab* MSS MSI-H *Encorafenib je v kombinaci s cetuximabem hrazen u dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutací V600E genu BRAF, kteří již dříve podstoupili systémovou terapii a mají stav výkonnosti (ECOG) 0–1. Léčba je hrazena do progrese onemocnění nebo projevů neakceptovatelné toxicity, pokud nastanou dříve. BRAF V600E mCRC
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=