ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(5):329-334 / www.onkologiecs.cz 332 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Současné možnosti léčby BRAF V600E mutovaného metastatického kolorektálního karcinomu Nicméně tyto výsledky nebyly potvrzeny ve studii fáze III, TRIBE-2, která randomizovala 679 pacientů do ramene s upfront FOLFOXIRI + bevacizumab s následnou reintrodukcí stejného režimu v případě progrese na maintenance terapii proti sekvenci mFOLFOX6 + bevacizumab následován FOLFIRI + bevacizumab v případě progrese. V rámci celkové populace sice i TRIBE-2 prokázala benefit intenzifikace chemoterapie v parametru PFS2 (definováno jako doba do druhé progrese – po reintrodukci FOLFOXIRI + bevacizumab, resp. po progresi na FOLFIRI + bevacizumab), kdy mPFS2 byl 19,2 měsíce vs. 16,4 měsíce (HR 0,74, p = 0,0005). Nicméně subanalýza 66 BRAF V600E mCRC pacientů v rámci studie TRIBE-2 neprokázala benefit intenzifikace terapie v této populaci pacientů (21). Robustnější výsledky s ohledem na postavení intenzifikovaného režimu FOLFOXIRI + bevacizumab přinesla metaanalýza 5 italských studií (CHARTA, OLIVIA, STEAM, TRIBE, TRIBE-2). Celkem bylo v metaanalýze zahrnuto 1697 pacientů léčených FOLFOXIRI + bevacizumab (n = 846) nebo dublet + bevacizumab (n = 851). Pacienti v intenzifikovaném rameni měli delší mOS (28,9 měsíce vs. 24,5 měsíce, HR 0,81, p < 0,001), mPFS (12,2 měsíce vs. 9,9 měsíce, HR 0,74, p < 0,001), vyšší ORR (64,5 % vs. 53,6 %, p < 0,001), vyšší míru R0 resekcí (16,4 % vs. 11,8 %, p = 0,007). Ve studii bylo celkem 115 pacientů s BRAF V600E mCRC (61 v experimentálním rameni a 54 v kontrolním rameni). V rámci mOS nebyl pozorován v populaci BRAF V600EmCRC rozdíl (13,586 měsíce vs. 14,507 měsíce, HR 1,14) (22). Větší soubor BRAF V600E mCRC pacientů léčených dubletem, resp. tripletem byl publikován recentně v CAPSTAN CRC studii. Jednalo se o retrospektivní, multicentrickou observační studii hodnotící reálnou klinickou praxi léčby. Ve studii bylo zahrnuto 255 pacientů. 68,7 % pacientů bylo léčeno chemoterapií v kombinaci s cílenou léčbou a 31,3 % pacientů chemoterapií samotnou. mPFS byl velmi podobný mezi jednotlivými rameny (4,4 měsíce pro chemoterapii samotnou (dublet nebo triplet), 6,1 měsíce pro dublet + cílená léčba a 6,7 měsíce pro triplet + cílená léčba). Podobně nebyl pozorován rozdíl v parametru mOS mezi rameny (11,7 měsíce vs. 12,9 měsíce vs. 13,5 měsíce). Dle očekávání byl triplet + cílená terapie spojen s vyšší mírou toxicity (75 %) vs. triplet samotný (50 %) vs. dublet samotný (36,1 %). I tato studie je dalším důkazem, že intenzifikace chemoterapie v populaci BRAF V600E mCRC nemusí být cesta správným směrem (23). Nicméně existují podskupiny pacientů s BRAF V600E mCRC, kteří mohou mít benefit z intenzifikace terapie ve smyslu tripletu + cílené terapie. V podskupinové analýze výsledků studie TRIBE-2 byl nalezen benefit v PFS pro intenzifikovanou terapii pro pacienty s pravostrannou lokalizací primárního nádoru, p = 0,05 (24). Jednalo se ale o velmi malou populaci pacientů. Robustnější data jsou k dispozici z analýzy dat z reálné klinické praxe (BRAF BeCool), kde bylo léčeno 296 pacientů tripletem, nebo dubletem +/- cílenou terapií. Studie prokázala benefit intenzifikace terapie jednak v parametru PFS (p = 0,010), jednak v parametru OS (p = 0,003) pro pacienty s pravostrannou lokalizací primárního tumoru (25). Cílená terapie BRAF V600E mCRC Máme k dispozici robustní data s ohledem na benefit chemoterapie v populaci BRAF V600E mCRC a zdá se, že intenzifikace chemoterapie v kombinaci s cílenou terapií dosáhla svého maxima, resp. nevede k výrazně lepším klinickým výsledkům proti standardní chemoterapii – dublet + cílená terapie. Navíc je spojena s vyšší mírou toxicity. Úspěchy cílené terapie v léčbě BRAF V600E pozitivního maligního melanomu vedly ke snahám cílit obdobným způsobem tuto alteraci i v populaci pacientů s mCRC. Nicméně, optimistická očekávání nebyla naplněna, když vemurafenib v monoterapii nebyl spojen s klinickým benefitem u BRAF V600E mCRC (26). Podobně selhal i dabrafenib a encorafenib v monoterapii (27, 28). In vitro studie prokázaly, že inhibice BRAF monoterapií vedla k rychlé zpětnovazebné fosforylaci EGFR a aktivaci MAPK dráhy (29). Na druhou stranu preklinická data kombinace BRAF inhibitorů a anti-EGFR preparátu byla spojena s klinickým benefitem (30). Studie SWOG 1406 testovala tento přístup v populaci 106 pacientů s BRAF V600E mCRC, kteří byli předléčeni jedním nebo dvěma režimy. Studie randomizovala pacienty do ramene irinotecan + cetuximab s nebo bez vemurafenibu. Primární cíl studie, PFS, byl zlepšen přidáním vemurafenibu (4,2 měsíce vs. 2,0 měsíce, HR 0,50, p = 0,001). Rovněž bylo dosaženo vyšší míry odpovědi (RR 17 % vs. 4 %, p = 0,05) a vyšší míry kontroly onemocnění (DCR 65 % vs. 21 %, p < 0,001). mOS byl numericky delší ve prospěch přidání vemurafenibu (9,6 měsíce vs. 5,9 měsíce). Nebylo dosaženo statisticky signifikantního rozdílu mezi rameny pravděpodobně z důvodu vysoké míry cross-over (42 %). Studie přinesla první klinická data ukazující na synergický efekt BRAF inhibitorů a anti-EGFR preparátů (31). Slibné výsledky této kombinace vedly k iniciaci studie fáze III, která měla definitivně zakotvit kombinaci BRAF inhibitorů s anti-EGFR preparáty jako nového standardu léčby pro pacienty s BRAF V600E mCRC. Studie BEACON randomizovala 665 pacientů v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 ramen: encorafenib + binimetinib + cetuximab vs. encorafenib + cetuximab vs. volba terapie dle investigátora (irinotecan + cetuximab, FOLFIRI + cetuximab). Pacienti ve studii byli předléčeni jednou až dvěma liniemi systémové léčby. V rámci primární analýzy byl mOS 9,0 měsíce v rameni s tripletem a 5,4 měsíce v kontrolním rameni (HR 0,52, p < 0,001). V rameni s tripletem byla i vyšší míra RR ve srovnání s kontrolním ramenem (2 6% vs. 2 %). mOS v rameni s dubletem byl 8,4 měsíce (HR 0,60, p < 0,001) (32). Aktualizované výsledky studie BEACON při delším sledování přinesly identické výsledky s ohledem na mOS (9,3 měsíce pro triplet vs. 9,3 měsíce pro dublet). mOS v kontrolním rameni byl 5,9 měsíce. Triplet i dublet vedly k prodloužení PFS ve srovnání s kontrolním ramenem (4,5 měsíce vs. 4,3 měsíce vs. 1,5 měsíce). ORR pro triplet byl 26,8 % vs. 19,5 % pro dublet vs. 1,8 % pro kontrolní rameno. V rámci podskupinových analýz byl benefit tripletu proti dubletu identifikován v populaci s elevací CRP (HR 0,76), PS 1 WHO (0,81), nekompletně resekovaným primárním nádorem (HR 0,80) a s postižením více než 3 orgánů (HR 0,69) (33). Toxicita byla v případě tripletu i dubletu nižší než v kontrolním rameni. Kromě těchto klinických parametrů, které naznačují benefit tripletu, jsou k dispozici data i na úrovní transkriptomické, kdy pacienti s CMS4 a BM1 subtypem mohou mít větší be-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=