HLAVNÍ TÉMA – GENETICKÉ PREDISPOZIČNÍ NÁDOROVÉ SYNDROMY Extrémně vzácný spinální nádor na podkladě Li-Fraumeni syndromu Tranzientní abnormální myelopoéza a akutní leukemie u dětí s Downovým syndromem Rizika hematoonkologických onemocnění u syndromu Noonanové Tinnitus – úvodní příznak synchronního výskytu paragangliomu a renálního karcinomu u germinální mutace SDHB genu (PGL4 syndrom) Hepatoblastom u třech sourozenců na podkladě familiární adenomatózní polypózy PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Časově omezená terapie u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií Současné možnosti léčby BRAF V600E mutovaného metastatického kolorektálního karcinomu Trendy v léčbě metastatického kastračně senzitivního karcinomu prostaty Lonsurf + bevacizumab: nový standard léčby 3. linie metastatického kolorektálního karcinomu Opioidní léčba onkologicky nemocných v roce 2023 Adjuvantní léčba kolorektálního karcinomu stadia II a III www.solen.cz | www.onkologiecs.cz | ISSN 1802-4475 | Ročník 17 | 2023 Onkologie 2023
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 299 SLOVO ÚVODEM Genetické nádorové predispoziční syndromy Genetické nádorové predispoziční syndromy Zhoubná onemocnění doprovázejí lidstvo po celou jeho historii. Lékaři a léčitelé dokázali diagnostikovat zhoubný nádor již ve starověkém Egyptě, Řecku nebo středověku, ale nedokázali odpovědět pacientovi, jeho rodině a ani sobě samým na zásadní otázku – proč nádor vznikl, jaké byly příčiny? Dalo se nádoru předejít? A tak příčiny a následná léčba odpovídaly poznatkům dané doby – tedy v nepřízni nebo pomstě bohů, nedostatku víry či prokletí. V období středověku považovali za příčinu maligního bujení tzv. „černou žluč“. Renesance pokládala za podstatu nádorů zkaženou lymfu a nemoc byla považována za nakažlivou. V období posledních dvou desetiletí, kdy nastal prudký rozvoj technologií, došlo k výraznému vzestupu poznatků o molekulárně genetickém základu různých typů onemocnění. Všechny tyto faktory vedly také k lepšímu pochopení mechanismu patogeneze a vzniku nádorů. Zhoubný nádor je dnes považován v podstatě za genetickou nemoc, protože k jeho vzniku vede akumulace genetických změn vrozených (germinálních) a získaných (tzv. epigenetických) v průběhu života, které nelze opravit. V současnosti je známých cca 500 genů, které hrají roli v rozvoji nádorových onemocnění. I přes všechny poznatky a možnosti, kterými dnes disponuje moderní genetika a onkologie, v mnoha případech nedokážeme určit příčinu vzniku nádorů a tyto nádory považujeme za sporadické. V onkologii dospělého věku hrají výrazný vliv faktory zevního prostředí a životní styl pacienta. Identifikaci a definici rizikových faktorů vedoucích ke vzniku dětských nádorů komplikuje jejich vzácný výskyt společně se širokým spektrem histologických typů dětských nádorů. Obecně se ve většině případů jedná o kombinaci rizikových faktorů, a to jak demografických (věk, pohlaví, etnická a rasová příslušnost), tak faktorů vnějšího prostředí (ionizující záření, UV záření, dietetické a výživové zvyky, kouření, virové infekce, léky, drogy, radonové podloží) a faktorů vnitřních týkajících se samotného pacienta (vrozené vývojové vady, poruchy imunitního systému, komorbidity). Všechny tyto faktory působí na pacienta v terénu jeho genetické predispozice. Odhaduje se, že cca u 10–20 % dětských onkologických pacientů a cca u 15 % dospělých onkologických pacientů může nádor vzniknout na hereditárním podkladě a na základě genetické predispozice. V současnosti se molekulárně genetické vyšetření nádorové tkáně stává rutinní součástí diagnostiky nádorů, a to především u dětí. Téměř u poloviny dětí se zhoubným onemocněním se o predispozičním syndromu iniciálně neví. Můžeme předpokládat, že s pokroky v technologiích a přesnější diagnostice se procento geneticky podmíněných nádorů u dětí zvýší až na cca 15–29 %. Hereditárně podmíněné nádory mohou být familiární nebo mohou být součástí genetických nádorových predispozičních syndromů. Správná diagnostika genetických predispozičních nádorových syndromů a vyhodnocení míry rizika jsou nesmírně důležité, protože hereditárních genetických syndromů je celá řada, ale ne všechny jsou asociovány se zvýšeným výskytem onkologických onemocnění. Ty, které jsou asociovány se zvýšeným výskytem jistých typů nádorů, splňují kritéria genetických nádorových predispozičních syndromů. Jejich rozpoznání může být někdy problematické, protože projevy nemusí být vždy plně vyjádřeny a mohou se v různých obměnách objevit i u jiných členů rodiny. International Cancer Genome Consortium (ICGC) na základě genetického vyšetření onkologických pacientů na všech kontinentech popsalo doposud cca 200 známých nádorových predispozičních syndromů u cca 39 typů nádorů. Většinou se jedná o syndromy asociované s dospělými typy nádorů. Asociace s dětskými typy nádorů je popsána u cca 75 syndromů. Negativní rodinná anamnéza nevylučuje nádorový predispoziční syndrom, může se jednat o mutaci de novo. Podezření na hereditárně podmíněný nádor lze vyslovit na základě vyšetření samotného pacienta (dysmorfismus, vícečetné nádory, atypický nádor v daném věku atd.) a vyšetření rodinných příslušníků (stejný typ nádoru u příbuzného 1. linie, známý familiární nádorový syndrom atd). Genetické testování pacienta a členů rodiny probíhá na doporučení ošetřujícího onkologa. Na základě objevení predispozičních genů pro různé dědičné nádorové syndromy je možné předcházet vzniku nádorů mnohem účinněji než dříve a začít se specializovanou prevencí již v mladém věku, u mnohých syndromů již od dětství. Časná identifikace dědičné predispozice k nádorům je proto nesmírně důležitá a je součástí cílené onkologické prevence v populaci. Některé syndromy mohou mít predispozici k různým typům nádoru v závislosti na věku, např. syndrom familiární adenomatózní polypózy vede u dospělých k časnému rozvoji karcinomu střeva, u malých dětí do 3 let může být příčinou rozvoje hepatoblastomu. Kromě medicínských benefitů může potvrzení hereditární zátěže s sebou nést i celou řadu psychosociálních problémů v rodině (obavy, karcinofobie, deprese, pocit hanby a méněcennosti, pocit ztráty kontroly nebo diskriminace, nezřídka i pocit viny a obviňování). Pacient a jeho rodina mají právo vědět všechna rizika související s diagnózou hereditárního predispozičního syndromu. Rovněž mají „právo nevědět“, a tedy odmítnout genetické vyšetření. Genetické vyšetření je pouze doporučeno, je dobrovolné a není povinné. Ošetřující lékař má povinnost varovat pacienta před zdravotními následky vyplývajícími z odmítnutí vyšetření. Před zahájením genetického vyšetření je nutný podepsaný písemný informovaný souhlas. Závěry genetického vyšetření včetně vyjádření míry rizika vzniku nádorů a doporučení dalšího sledování obdrží pacient a lékař, který ho na vyšetření doporučil. Naplnění a realizace doporučení genetika je opět plně na rozhodnutí pacienta a jeho rodiny. Výsledky a závěry genetického vyšetření jsou považovány za důvěrné a nejsou běžně přístupné. Hereditární nádorové predispoziční syndromy a onkogenetika se v posledních letech dostávají do popředí zájmu dětských onkologů a onkologů dospělého věku. Význam molekulárně genetických vyšetření v onkologii není jen v potvrzení etiopatogeneze nádorů, ale i v přesné klasifikaci nádoru a zařazení do rizikové skupiny. Závěry molekulárně genetického vyšetření ovlivňuje výběr správné a adekvátní léčebné strategie, vede k precizní a personalizované léčbě a určuje metody a frekvenci dalšího sledování pacienta. Časná identifikace predispozičního syndromu znamená adekvátní genetické poradenství pro rodinu a účinnou sekundární nádorovou prevenci u všech členů rodiny s potvrzenou patogenní mutací. Je prokázáno, že potvrzení genetického predispozičního nádorového syndromu a následné sledování na pracovištích preventivní onkologie vede ke snížení mortality na zhoubné nádory ve všech věkových skupinách. MUDr. Viera Bajčiová, CSc. Klinika dětské onkologie, LF a FN Brno
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 300 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 299 Viera Bajčiová Genetické nádorové predispoziční syndromy HLAVNÍ TÉMA – GENETICKÉ PREDISPOZIČNÍ NÁDOROVÉ SYNDROMY 304 Pavel Tinka, Zdeněk Pavelka, Klára Vejmělková, Marta Ježová Extrémně vzácný spinální nádor na podkladě Li-Fraumeni syndromu 308 Danica Zapletalová, Martin Baláž, Hana Bernatíková, Terézia Tureková Tranzientní abnormální myelopoéza a akutní leukemie u dětí s Downovým syndromem 312 Terézia Tureková, Danica Zapletalová, Hana Bernatíková, Martin Baláž, Klára Drábová Rizika hematoonkologických onemocnění u syndromu Noonanové 316 Martin Štěrba, Viera Bajčiová Tinnitus – úvodní příznak synchronního výskytu paragangliomu a renálního karcinomu u germinální mutace SDHB genu (PGL4 syndrom) 319 Viera Bajčiová Hepatoblastom u třech sourozenců na podkladě familiární adenomatózní polypózy PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 323 Daniel Lysák Časově omezená terapie u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií 329 Marián Liberko, Renata Soumarová Současné možnosti léčby BRAF V600E mutovaného metastatického kolorektálního karcinomu 335 Markéta Dvořáková, Tomáš Büchler Trendy v léčbě metastatického kastračně senzitivního karcinomu prostaty
POZNEJTE TENROZDÍL Progredují Vaši PSMA pozitivní pacienti po léčbě ARTA a po chemoterapii založené na bázi taxanů? Toto není skutečný pacient. Indikace: Přípravek Pluvicto v kombinaci s androgen deprivační terapií (ADT) s nebo bez inhibice dráhy androgenního receptoru (AR) je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) pozitivním na prostatický specifický antigen (PSMA), kteří byli léčeni inhibicí dráhy AR a chemoterapií na bázi taxanů.2 Zkrácená informace o přípravku Pluvicto 1 000 MBq/ml injekční/infuzní roztok Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz SPC bod 4.8. Složení: Jeden ml roztoku obsahuje 1 000 MBq lutecia-(177Lu) vipivotidu tetraxetanu ke dni a času kalibrace. Indikace: Přípravek Pluvicto v kombinaci s androgen deprivační terapií (ADT) s nebo bez inhibice dráhy androgenního receptoru (AR) je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) pozitivním na prostatický specifický membránový antigen (PSMA), kteří byli léčeni inhibicí dráhy AR a chemoterapií na bázi taxanů. Dávkování: Pacienti mají být identifikováni pro léčbu pomocí zobrazení PSMA. Doporučený léčebný režim přípravku Pluvicto je 7 400 MBq intravenózně každých 6 týdnů (± 1 týden) až do celkového počtu 6 dávek, pokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. U pacientů, kteří nejsou chirurgicky kastrováni, má během léčby pokračovat chemická kastrace analogem hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění/opatření: U každého pacienta musí být radiační expozice odůvodněna pravděpodobným přínosem. Podaná dávka radioaktivity má být v každém případě tak nízká, jak je rozumně dosažitelné, aby bylo možné zajistit požadovaný terapeutický efekt. Přípravek Pluvicto přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici pacienta. Dlouhodobá kumulativní radiační expozice je spojena se zvýšeným rizikem vzniku nádorových onemocnění. Radiační expozice pacientů, zdravotnického personálu a kontaktů v domácnosti má být během léčby přípravkem Pluvicto a po ní minimalizována v souladu se správnou praxí radiační bezpečnosti dané instituce, s postupy péče o pacienty a pokyny pro pacienta ohledně následné radiační ochrany doma. Pacienti mají být vyzváni, aby zvýšili množství perorálních tekutin a zároveň co nejčastěji močili, aby se snížila radiace močového měchýře. Před propuštěním pacienta má radiolog nebo zdravotnický pracovník vysvětlit nezbytná radioprotektivní opatření, která má pacient dodržovat, aby se minimalizovala radiační zátěž ostatních. Před a během léčby přípravkem Pluvicto mají být provedeny hematologické laboratorní testy, které zahrnují hemoglobin, počet leukocytů, absolutní počet neutrofilů a počet trombocytů. Přípravek Pluvicto má být vysazen, dávka snížena nebo léčba trvale ukončena a pacienti mají být klinicky léčeni dle vhodnosti na základě závažnosti myelosuprese. Laboratorní testy funkce ledvin, včetně sérového kreatininu a vypočtené Clcr, mají být provedeny před a během léčby přípravkem Pluvicto. Přípravek Pluvicto má být vysazen, dávka snížena nebo léčba trvale ukončena na základě závažnosti renální toxicity. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je třeba sledovat renální funkce a nežádoucí účinky. Léčba přípravkem Pluvicto se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin s výchozí hodnotou Clcr < 50 ml/min nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu. Radiace lutecia-(177Lu) vipivotidu tetraxetanu může mít potenciálně toxické účinky na mužské pohlavní žlázy a spermatogenezi. Pokud si pacient přeje mít po léčbě děti, doporučuje se genetická konzultace. Interakce: Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí. Těhotenství a kojení: Přípravek Pluvicto není indikován k použití u žen. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s použitím lutecia-(177Lu) vipivotidu tetraxetanu k hodnocení jeho účinku na samičí reprodukci a embryofetální vývoj. Neexistují žádné údaje o přítomnosti lutecia-(177Lu) vipivotidu tetraxetanu v mateřském mléce. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Přípravek Pluvicto může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Velmi časté: Anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie, sucho v ústech, nauzea, zácpa, zvracení, průjem, bolest břicha, infekce močových cest, únava, snížená chuť k jídlu, pokles tělesné hmotnosti. Časté: Pancytopenie, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, suché oko, vertigo, akutní poškození ledvin, periferní edém, pyrexie. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před ionizujícím zářením (olověné stínění). Uchovávání radiofarmak musí být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky. Dostupné lékové formy/velikosti balení: Každá injekční lahvička obsahuje objem roztoku, který se může pohybovat od 7,5 ml do 12,5 ml, což odpovídá radioaktivitě 7 400 MBq ± 10 % ke dni a času podání. Injekční lahvička je uzavřena v olověném kontejneru pro ochranné stínění. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Registrační číslo: EU/1/22/1703/001. Datum registrace: 9. 12. 2022. Datum poslední revize textu SPC: 9. 12. 2022. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irsko. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, úhrada přípravku dosud nebyla stanovena. Reference: 1. www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/pluvicto; 2. Souhrn údajů o přípravku PLUVICTO®, datum poslední revize 9.12.2022, www.sukl.cz. CZ2305021268/05/2023 Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4, tel.: +420 225 775 111, info.cz@novartis.com, www.novartis.cz ® První schválená radioligandová terapie karcinomu prostaty cílená na PSMA.1
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 302 OBSAH ONKOLOGIE ROČNÍK 17, 2023, ČÍSLO 5 TIRÁŽ Redakční rada: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., MUDr. Viera Bajčiová, CSc., prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D., MUDr. Miroslav Důra, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D., MUDr. Ivana Krajsová, MUDr. Marián Liberko, MUDr. Zdeněk Linke, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D., doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MUDr. Vladimíra Stáhalová, doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D., MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D., doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D., doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová, kultanova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Mgr. Renata Babincová, babincova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: 603 198 112 Citační zkratka: Onkologie. Registrace MK ČR pod číslem 17305 ISSN 1802-4475 (print) ISSN 1803-5345 (on-line) Časopis je indexován v: EMBASE, Scopus. Články prochází recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné pěti čísel časopisu včetně supplement na rok 2024. ČR: tištěná 1 350 Kč, elektronická 810 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335. PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 342 Tomáš Svoboda Lonsurf + bevacizumab: nový standard léčby 3. linie metastatického kolorektálního karcinomu 346 Michal Kouba Opioidní léčba onkologicky nemocných v roce 2023 353 Marián Liberko, Renata Soumarová Adjuvantní léčba kolorektálního karcinomu stadia II a III 357 Peter Turcsányi, Eva Kriegová, Tomáš Papajík Kardiovaskulární nežádoucí účinky inhibitorů signálních drah v terapii chronické lymfocytární leukemie 363 Barbara Ivanková, Zuzana Baranová, Tomáš Kampe, Janette Baloghová Hidradenitis suppurativa – diagnostická dilema v ambulancii onkológa SDĚLENÍ Z PRAXE 369 Martin Gryc, Michal Eid, Štěpán Tuček Metastatický extragonadální choriokarcinom s život ohrožujícími komplikacemi u mladého pacienta: intenzivní léčebný postup vedoucí k remisi onemocnění 373 Alžběta Hlodáková, Ondřej Kubeček, Jindřich Kopecký Management nežádoucích účinků v průběhu léčby karcinomu anu
CZ-4857 Váš partner v hematologii
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(5):304-307 / www.onkologiecs.cz 304 HLAVNÍ TÉMA Extrémně vzácný spinální nádor na podkladě Li-Fraumeni syndromu https://doi.org/10.36290/xon.2023.056 Extrémně vzácný spinální nádor na podkladě Li-Fraumeni syndromu Pavel Tinka1, 2, Zdeněk Pavelka1, 2, Klára Vejmělková1, 2, Marta Ježová3 1Klinika dětské onkologie, FN Brno 2Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno 3Ústav patologie, FN Brno V této kazuistice popisujeme pediatrického pacienta s výskytem vzácného spinálního tumoru, který byl akutně resekován s inoperabilním reziduem. Histologie prokázala ektopický adenom adrenokortikálního typu manifestující se jak neurologickými příznaky z útlaku míchy, tak i endokrinologickými, z důvodu nadprodukce pohlavních hormonů spojených s předčasnou pseudopubertou a urychleným růstem. Pomocí CT a celotělového PET/MRI vyšetřování nebylo nalezeno žádné další ložisko tumoru. Nejednalo se o sporadický výskyt, pacient zdědil patologickou alelu genu pro protein TP53 – Li-Fraumeni syndrom po otcově linii, kde byl zvýšený výskyt malignit v brzkém věku. Pacient je nyní již rok sledován dle standardů pro Li-Fraumeni syndrom. V případě progrese a při pochybnostech o hranici adenom/karcinom bude adjuvantní léčba stavěna na imunoterapii na základě zvýšené exprese PD-L1 prokázané pomocí imunohistochemie. Klíčová slova: spinální tumor, Li-Fraumeni syndrom, předčasná pseudopuberta, adrenokortikální adenom. Extremely rare spinal tumor in Li-Fraumeni syndrome The aim of this article is to describe a case of the infrequent spinal adenoma in paediatric patient. This adenoma was resected with inoperable residuum and histology confirmed an extremely rare spinal adrenocortical adenoma. Tumor was was presented by symptoms of spinal compression and endocrinological signs of pseudopubertas praecox. There was not any other lesion found via PET/MRI examination. Tumor was not accidental, patient inherited pathological allele of the gene coding TP53 protein from the father line, where was frequent occurrence of malignancies in early age. Understanding principles of Li-Fraumeni syndrome is crucial to assess the effective follow-up. In case of future progression with malignant transformation, we plan to use the immunotherapy to target high expression of PD-L1 proved by immunohistochemistry. Key words: spinal tumour, Li-Fraumeni syndrome, pseudopubertas praecox, adrenocortical adenoma. Úvod Spinální tumory tvoří v dětském věku pouze 0,5–1 % všech CNS tumorů. Postihují všechny věkové kategorie, avšak nejčastěji se vyskytují na přelomu 1. a 2. dekády (1, 2). Klinická prezentace je různorodá, od nespecifických progredujících bolestí zad až po projevy specifičtější jako jsou: špatné držení těla, skolióza, spazmy paraspinálního svalstva či neurologické symptomy jako jsou: svalová slabost, parestezie až úplné výpadky čití v příslušných tělních segmentech. Symptomy se zpočátku projevují vágně, spontánně mizí a opět se vrací, avšak zákonitě progredují. Léčebným krokem první volby je ve většině případů maximální možná resekce. Kortikoidy předoperačně mohou zmenšit otok v okolí tumoru a tím zmírnit související symptomy, ale větší efekt nepřinesou. Dle výsledků histologie a dle přítomnosti rezidua, bez možnosti další operace, se zvažuje alternativní lokální kontrola v podobě adjuvantní radioterapie či systémová léčba většinou v podobě chemoterapie. Liův-Fraumeniho (Li-Fraumeni) syndrom patří mezi nádorové predispoziční syndromy popsané Liem a Fraumenim v roce 1969 (3). Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění, projevující se zvýšeným rizikem nádorů typu: sarkomů kostí a měkkých tkání, CNS nádorů, lymfomů a leukemií, karcinomů prsu, nadledvin (4). Jejich výskyt je v časnějším věku, jedinec může mít více než jednu MUDr. Pavel Tinka Klinika dětské onkologie, FN Brno a Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno tinka.pavel@fnbrno.cz Cit. zkr: Onkologie. 2023;17(5):304-307 Článek přijat redakcí: 27. 8. 2023 Článek přijat k publikaci: 6. 10. 2023
www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(5):304-307 / ONKOLOGIE 305 HLAVNÍ TÉMA Extrémně vzácný spinální nádor na podkladě Li-Fraumeni syndromu malignitu za život. Typické je postižení mnoha členů jedné rodiny. Nejčastější příčinou jsou patogenní varianty v genu pro protein TP53 (5), který slouží jako klíčový regulátor buněčného cyklu. Méně častou příčinou jsou patogenní varianty v genu pro protein CHEK2 (6), jež slouží jako stabilizátor proteinu TP53. Prevalence onemocnění se v populaci odhaduje na 1–3/100 000. Kazuistika Chlapec měl od dvou let věku obtíže s chůzí ve smyslu nejistoty a častých pádů. Dále měl problémy s mikcí. Docházel na rehabilitaci. Trpěl nespavostí, byl neklidný, často kopal nohama. Tyto obtíže přetrvávaly další dva roky. V posledních dvou měsících před učením diagnózy se obtíže zhoršily, pacient byl febrilní, posledních sedm dní a během několika týdnů ztratil 2 kg hmotnosti. Ošetřujícím lékařem bylo vysloveno podezření na meningitidu a byla provedena lumbální punkce. Likvor byl makroskopicky silně zakalený, viskózní, obsahoval vysoké množství bílkoviny a buněk s převahou monocytů. Po několika dnech bez reakce na empirickou léčbu ceftriaxonem byl pacient přeložen na pracoviště vyššího typu k léčbě druhé linie. Při vstupním neurologickém vyšetření bylo na základě absence reflexů a somatosenzorických funkcí dolních končetin vyjádřeno podezření na útlak míchy a byla provedena akutní magnetická rezonance (MRI) páteře (Obr. 1). Byl popsán objemný (44 × 17 × 20 mm) tumor v oblasti L3–L5 vyplňující kompletně páteřní kanál. Bylo vysloveno podezření na gliom nebo ependymom. Následovala akutní operace v rozsahu subtotální resekce s inoperabilním reziduem. Na základě pozitivity specifických imunohistochemických barviv na: melan A, inhibin, synaptofyzin byl prokázán adrenokortikální původ tumoru a diagnóza uzavřena jako adrenokortikální adenom (Obr. 2). Při převzetí do onkologické péče a se znalostí histologie bylo provedeno podrobné fyzikální vyšetření se zaměřením na známky virilizace. Byl objektivizován velký penis o délce 6 cm (Obr. 3 a 4) s naznačeným ochlupením s prepubertální velikostí testes. Tanner skóre bylo stanoveno na Ph: 2, G: 3. Z dostupného očkovacího průkazu byla stanovena růstová křivka ukazující růst na úrovni 97. percentilu již od kojeneckého věku s posunem do zóny za 97. percentil při 3leté prohlídce (Obr. 5). Závěrem klinického vyšetření byla předčasná pseudopuberta z důvodu pravděpodobné ektopické produkce pohlavních hormonů. Biochemické odběry krve zaměřené na pohlavní hormony a jejich metabolity byly po operaci již normalizované. Hodnoty předoperační nebyly nikdy zjištěny. Rtg. zápěstních kůstek s hodnocením dle Pyle-Greulich (7) odhalilo kostní věk 7 let, tzn. o 3 roky urychlený. Z rodinné anamnézy vyplynula genetická zátěž ze strany otce, kde zemřelo několik členů rodiny v dětském nebo mladém dospělém věku na malignity různorodého typu. Otec sám zemřel v 41 letech na nemalobuněčný karcinom plic bez kuřácké anamnézy. Bylo indikováno genetické vyšetření rodiny, které odhalilo patogenní variantu NM_000546.6: c.375G>A v genu pro protein TP53 u probanda a jeho staršího bratra způsobující onemocnění Li-Fraumeni syndrom. Starší sestra postižena nebyla. Obr. 1. Předoperační MRI páteře. T1 vážený obraz. Šipkou označen tumor. Publikováno s laskavostí Kliniky radiologie a nukleární medicíny, FN Brno Obr. 2. Fotografie vzorku tumoru, barvení HE, zvětšení 400×. Publikováno s laskavostí Ústavu patologie, FN Brno Obr. 3. Fotografie genitálu chlapce (archiv, KDO) Obr. 4. Fotografie genitálu chlapce (archiv, KDO)
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(5):304-307 / www.onkologiecs.cz 306 HLAVNÍ TÉMA Extrémně vzácný spinální nádor na podkladě Li-Fraumeni syndromu Po operaci a genetickém došetření chlapec úspěšně rehabilituje a společně s bratrem jsou sledování již po dobu jednoho roku v dětském onkologickém centru pro Li-Fraumeni syndrom. Bratr pacienta je doposud bez onkologického onemocnění. Sledovaný pacient má trvající parciální remisi. Diskuze Nádory dětského věku patří mezi vzácná onemocnění s roční incidencí 150 případů na 1 000 0000 dětí (0–18 let). Jak již bylo zmíněno, samotné nádory páteře představují vzácnou onkologickou jednotku. Objevují se zde neuroblastomy prorůstající z paravertebrálních oblastí, primární nádory kostí jako Ewingův sarkom či nádory centrálního nervového systému, a to nejčastěji gliálního nebo embryonálního původu. Vzácnost a nespecifická klinická prezentace vede nezřídka k opoždění diagnózy (1, 2). V této kazuistice byla doba od prvních příznaků do operace dlouhá a sice 2 roky. Kromě poruchy chůze a bolestí zad, které dítě v tomto věku obtížně popíše, se projevily i symptomy z ektopické produkce pohlavních hormonů spojených s pseudopubertou: velký genitál (6 cm), ale prepubertální testes (2 ml), adrenarché (Ph: 2), ranní erekce a urychlený růst (+ 3 SD), vč. urychleného kostního věku (+ 3 roky). V této kazuistice byl diagnostikován ektopický adrenokortikální adenom v oblasti míchy, který patří mezi extrémní vzácnosti, literatura popisuje celosvětově necelé 2 desítky případů (8–10). Při pokusech o vysvětlení atypické spinální lokalizace se uvažuje o možné patologické migraci buněk zpět k páteři podél nervových vláken v okolí nadledvin během fetálního vývoje (10). Obecně se v dětském věku adrenokortikální tumory vyskytují do 5 let od narození (11) a častěji (60 %) u dívek (12). Na rozdíl od dospělého věku jsou tyto tumory ve většině případů hormonálně aktivní. Dominují projevy virilizace následované hyperkortikalismem a hyperaldosteronismem (13). Napříč věkovými kategoriemi je prognóza adrenokortikálních adenomů při radikální resekci příznivá s nízkou rekurencí, také riziko maligní transformace je nízké (14). Na druhou stranu prognóza adrenokortikálních karcinomů je i přes rozvoj adjuvantní léčby vesměs nepříznivá. Rizikovými faktory jsou vyšší věk, pokročilejší klinické stadium či hormonální aktivita tumoru. V případě pokročilých klinických stadií III nebo IV se literárně udává medián celkového přežití okolo 3 let respektive 1 roku (15). Kromě maximální možné resekce je základní léčbou adrenokortikálních karcinomů kombinace chemoterapie postavené na cisplatině a adrenocytolytického mitotanu (16). V případě léčby druhé linie se zkoušejí multikinázové inhibitory (17, 18) i imunoterapie v klinických studiích fáze II (16, 19–21). Data v dětské populaci jsou zatím omezená, avšak existuje registr International Pediatric Adrenocortical Tumors Registry (IPACTR) v nemocnici St. Jude, Mephis, Spojené Státy (22) sbírající klinická data a vzorky tumorů od pediatrických pacientů s adrenokortikálními karcinomy k hlubšímu pochopení etiopatogeneze a zkoumání možností léčby. Ve většině případů je etiologie nádorového onemocnění dítěte nejasná, s rozvojem molekulární biologie, genetiky a laboratorních analýz jsou objevovány možné mechanismy v podobě nádorových predispozičních syndromů. V případě výskytu adrenokortikálního tumoru u dítěte je genetické vyšetření absolutně indikováno. V tomto případě byl nepřekvapivě potvrzen Li-Fraumeni syndrom, který patří mezi klasické představitele, známý je již poměrně dlouho. Jedná se o onemocnění s vysokou penetrací a celoživotním rizikem nádorových onemocnění, které je vyšší u žen než u mužů (93 % vs. 68 %), což je dáno výrazně vyšším výskytem karcinomu prsu u žen než u mužů. Ženy mají též časnější medián věku výskytu prvního nádoru (29 let vs. 40 let u mužů). Další zajímavostí je velká variabilita výskytu nádorových onemocnění mezi členy jedné rodiny. 22 % nosičů tohoto syndromu onemocní před 18. rokem života, 4 % pacientů onemocní v průběhu 1. roku života (23). Typy nádorů, jejich prevalenci a medián věku výskytu shrnuje tabulka 1 (24). Celosvětově se doporučuje pravidelné preventivní sledování pacientů s Li-Fraumeni syndromem, a to onkologickými centry v dětském i v dospělém věku. Doporučení týkající se typu vyšetření, jejich interval a věk zahájení Obr. 5. Růstová křivka chlapce, zpracováno pomocí Auxo 2018 software
www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(5):304-307 / ONKOLOGIE 307 HLAVNÍ TÉMA Extrémně vzácný spinální nádor na podkladě Li-Fraumeni syndromu Tab. 1. Typy nádorů asociované s Li-Fraumeni syndromem (upraveno dle 24) Typ nádoru Prevalence u Li-Fraumeni (%) Medián věku Nádorový fenotyp Leukemie/lymfomy 2–4 % 12 let Hypodiploidní ALL, non-Hogkinův lymfom Sarkomy měkkých tkání 18–27 % Pod 5 let Embryonální rhabdomyosarkom, anaplastický rhabdomyosarkom non-alveolární Osteosarkom 13–20 % 14 let Bez fenotypických změn oproti sporadickému osteosarkomu Nádory CNS 9–14 % 1. vrchol 5–10 let 2. vrchol 20–40 let Meduloblastom – SHH podtyp, glioblastom, karcinom chorioidálního plexu Adrenokortikální karcinom 6–13 % 3 roky Somatická ATRX mutace, vyšší klinické stadium, horší prognóza Melanom kůže 5 % 14 let Nodulární typ, často vyšší klinické stadium Karcinom prsu 27–31 % 33 let Invazivní duktální karcinom, ER a PR pozitivní, HER2 amplifikován Tab. 2. Doporučené onkologické sledování u dětí s Li-Fraumeni syndromem (upraveno dle 23) Typ nádoru Doporučený věk Typ vyšetření Interval Leukemie/lymfomy Od narození nebo diagnózy Li-Fraumeni syndromu Klinické vyšetření (LU, játra, slezina, testes) KO + diff., FW, LDH 6 měsíců 6 měsíců Sarkomy měkkých tkání Od narození nebo diagnózy Li-Fraumeni syndromu Klinické vyšetření Celotělové MR Cílené MR při klinické suspekci 6 měsíců 1 rok Osteosarkom Od narození nebo diagnózy Li-Fraumeni syndromu Klinické vyšetření Cílené MR při klinické suspekci 6 měsíců Nádory CNS Od narození nebo diagnózy Li-Fraumeni syndromu Oční pozadí + neurologické vyšetření MR mozku 1 rok 1 rok Adrenokortikální karcinom Od narození nebo diagnózy Li-Fraumeni syndromu do 10 let UZ břicha Plazmatický kortizol, DHEAS, androstendion 6 měsíců 6 měsíců Melanom kůže Od diagnózy Li-Fraumeni syndromu Klinické vyšetření Kožní vyšetření + dermatoskopie 6 měsíců 1 rok Všechny typy nádorů Od narození nebo diagnózy Li-Fraumeni syndromu Klinické vyšetření, krevní tlak Celotělové MR 6 měsíců 1 rok Karcinom střeva 25 let Koloskopie 2–5 let Karcinom prsu 18 let 25 let Samovyšetření prsu UZ prsů/MR 1 měsíc 1 rok shrnuje tabulka 2 (23). Zásadní je správná informovanost rodiny, vhodné je vyhýbání se zdrojům ionizujícího záření, je doporučena důsledná ochrana před slunečními paprsky a provedeno poučení o symptomech počínajícího onkologického onemocnění a případné včasné vyhledání lékařské péče (25–27). Další osud prezentovaného pacienta je nejistý, publikované kazuistiky popisují spíše benigní průběh choroby, kdy kompletní resekce zajistila dlouhodobé přežití. V případě progrese bude na místě reoperace, a pokud dojde k malignizaci tumoru zahájíme adjuvantní léčbu imunoterapií na základě nálezu zvýšené exprese PD-L1 v původním tumoru. Nyní je však podstatné pečlivé a komplexní sledování pacienta a jeho postižených příbuzných v onkologickém centru, riziko dalšího onkologického onemocnění v kterékoliv tělní soustavě je v budoucnu vysoké. Závěr Li-Fraumeni syndrom představuje pro své nositele závažné riziko malignit v brzkém věku. Pomocí pravidelného sledování založeného na fyzikálním vyšetření, krevních odběrech a neionizujících zobrazovacích vyšetřeních jsme schopni detekovat nádorové onemocnění v časnějším stadiu, dříve a s lepší prognózou ho léčit. V případě extrémně raritních nádorových onemocnění v dětském věku je nutné pátrat po nádorových predispozičních syndromech. Poděkování: Autoři děkují pacientovi a jeho rodině za možnost publikace tohoto případu. Tato práce vznikla v rámci Evropské referenční sítě pro dětskou onkologii (ERN PaedCan) a za podpory specifického vysokoškolského výzkumu, kterou poskytlo MŠMT. LITERATURA 1. Huisman TAGM. Pediatric tumors of the spine. Cancer Imaging. 2009;9(Special issue A):S45-48. 2. Rossi A, Gandolfo C, Morana G, et al. Tumors of the Spine in Children. Neuroimaging Clin N Am. 2007;17(1):17-35. 3. Li FP, Fraumeni JF. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969;71(4):747-752. 4. Gonzalez KD, Noltner KA, Buzin CH, et al. Beyond Li Fraumeni Syndrome: Clinical Characteristics of Families With p53 Germline Mutations. J Clin Oncol. 2009;27(8):1250-1256. 5. Olivier M, Hollstein M, Hainaut P. TP53 Mutations in Human Cancers: Origins, Consequences, and Clinical Use. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010;2(1):a001008. 6. Ruijs MW, Broeks A, Menko FH, et al. The contribution of CHEK2 to the TP53-negative Li-Fraumeni phenotype. Hered Cancer Clin Pract. 2009;7(1):4. 7. Jones J. Radiopaedia. [cited 2023 Aug 22]. Greulich and Pyle method | Radiology Reference Article | Radiopaedia. org. Available from: https://radiopaedia.org/articles/greulich-and-pyle-method. 8. Schittenhelm J, Ebner FH, Harter P, et al. Symptomatic Intraspinal Oncocytic Adrenocortical Adenoma. Endocr Pathol. 2009 Mar;20(1):73-7. 9. Skórka A, Moszczyńska E, Kot K, et al. Ectopic virilising adrenocortical tumour in the spinal region in an 8 year-old boy: a case report and review of the literature. Ital J Pediatr. 2015;41(1):62. 10. Makino K, Kojima R, Nakamura H, et al. Ectopic adrenal cortical adenoma in the spinal region: case report and review of the literature. Brain Tumor Pathol. 2010;27(2):121-125. Další literatura u autora a na www.onkologiecs.cz
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(5):308-311 / www.onkologiecs.cz 308 HLAVNÍ TÉMA Tranzientní abnormální myelopoéza a akutní leukemie u dětí s Downovým syndromem https://doi.org/10.36290/xon.2023.057 Tranzientní abnormální myelopoéza a akutní leukemie u dětí s Downovým syndromem Danica Zapletalová, Martin Baláž, Hana Bernatíková, Terézia Tureková Klinika dětské onkologie, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno Downův syndrom je jednou z nejznámějších a nejčastějších chromozomálních aberací. Přítomnost nadbytečného genetického materiálu chromozomu 21 způsobuje multiorgánové postižení. Z onkologického hlediska je důležitá zejména predispozice těchto jedinců k hematologickým malignitám v dětském věku. Samotná trizomie chromozomu 21 způsobuje narušení hematopoézy a je prvním krokem při vývinu tranzientní abnormální myelopoézy, unikátnímu klonálnímu onemocnění, které se vyskytuje pouze v přítomnosti trizomie chromozomu 21. Jedná se o preleukemickou fázi s variabilní klinickou manifestací od zcela bezpříznakového průběhu po život ohrožující stav, se schopností spontánní regrese, ale i transformace do myeloidní leukemie. Prognóza těchto dětí je při redukovaných chemoterapeutických režimech respektujících jejich zvýšenou senzitivitu k toxicitě léčby velmi dobrá. Akutní lymfoblastická leukemie asociovaná s Downovým syndromem je naopak heterogenní skupinou onemocnění s ne zcela objasněnou etiopatogenezí a horší prognózou ve srovnání s pediatrickými pacienty se stejnou diagnózou, ale bez přítomnosti Downova syndromu. Klíčová slova: Downův syndrom, tranzientní abnormální myelopoéza, myeloidní leukemie, akutní lymfoblastická leukemie, GATA1 mutace. Transient abnormal myelopoesis and acute leukemia in children with Down syndrome Down syndrome is one of the best known and most common chromosomal aberrations. The presence of excess genetic material of chromosome 21 causes multiorgan impairment. From an oncological point of view, the predisposition of these individuals to hematological malignancies in childhood is especially important. Trisomy of chromosome 21 itself leads to perturbed hematopoiesis and it is the first step in the development of transient abnormal myelopoesis, a unique clonal disease that occurs only in the presence of trisomy of chromosome 21. It is a preleukemic phase with variable clinical manifestations from a completely asymptomatic course to a life-threatening condition, with ability of spontaneous regression but also transformation into myeloid leukemia. The prognosis of these children is very good with reduced chemotherapy regimens respecting their increased sensitivity to the toxicity of the treatment. Acute lymphoblastic leukemia associated with Down syndrome, on the other hand, is a heterogeneous disease with not really elucidated etiopathogenesis and a worse prognosis compared to pediatric patients with the same diagnosis but without the presence of Down syndrome. Key words: Down syndrome, transient abnormal myelopoesis, myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, GATA1 mutation. Úvod Downův syndrom (DS) je nejčastěji způsoben trizomií 21. chromozomu a patří mezi nejznámější chromozomální aberace v dětském věku. Incidence je kolem 1 : 800 novorozenců, přičemž chlapci a dívky jsou postiženi stejně. Novorozenci s Downovým syndromem mají především zvýšené riziko rozvoje tranzientní abnormální myelopoézy (TAM) a později akutní leukemie (1). Tranzientní abnormální myelopoéza je klonální onemocnění, vyskytující se přibližně u 20–30 % novorozenců s Downovým syndromem. Charakteristickým rysem je přítomnost nezralých megakaryoblastů a dysplastických změn v periferní krvi a kostní dřeni, které jsou způsobeny přítomností trizomie chromozomu 21 a mutací hematopoetického transkripčního faktoru GATA1 (2). Děti s DS mají 10 až 20× vyšší riziko rozvoje akutní lymfoblastické leukemie, zatímco riziko MUDr. Danica Zapletalová, Ph.D. Klinika dětské onkologie Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno zapletalova.danica@fnbrno.cz Cit. zkr: Onkologie. 2023;17(5):308-311 Článek přijat redakcí: 10. 9. 2023 Článek přijat k publikaci: 7. 10. 2023
www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2023;17(5):308-311 / ONKOLOGIE 309 HLAVNÍ TÉMA Tranzientní abnormální myelopoéza a akutní leukemie u dětí s Downovým syndromem vzniku myeloidní leukemie je až 150× vyšší než ve zdravé populaci (3). Vlastní kazuistika Dívka z první nekomplikované gravidity, porozena v termínu po disrupci plodových obalů, spontánně záhlavím, s porodní hmotností 3 000 g a délkou 50 cm, Apgar skóre 9/9/9. Klinicky byly hned po porodu patrné fenotypické známky Downova syndromu. Pro lehce sníženou saturaci kyslíku bylo provedeno kardiologické vyšetření s nálezem kompletního defektu atrio-ventrikulárního septa. Genetické vyšetření nachází karyotyp 47,XX+21 v 90 mitózách a 46,XX v 10 mitózách, nález potvrzuje mozaikovou formu morbus Down – vrozená chromozomální aberace, která vzniká náhodně v časném stadiu mitotického dělení blastogenezy. Klinicky byla přítomna typická facies s prvky stigmatizace, lehký subikterus, bez organomegalie. V krevním obraze byla nalezena leukocytóza 69 × 109/l, dále anémie s hemoglobinem 32g/l a trombocytopenie 61×109/l. V biochemii byl zachycen zvýšený celkový bilirubin 209,8 μmol/l při hladině přímého bilirubinu 10,2 μmol/l, nález tedy spíše v rámci neonatálního ikteru. Zánětlivé parametry byly nízké. Dle mikroskopického vyšetření krevního obrazu bylo v periferní krvi patrno vysoké procento blastů, morfologicky dvou populací. Až na výjimky byly blasty náležící k oběma populacím bez průkazu peroxidázy (POX) v cytochemickém barvení. Tento nález je kompatibilní s podezřením na TAM u Downova syndromu, kde je původ blastů megakaryocytární. Flowcytometrické vyšetření periferní krve detekovalo populaci blastů s dominující expresí CD34+38+, část jsou myeloblasty CD13-33+34+cMPO+, část zřejmě megakaryoblasty CD 32+34+36+41+cMPO-. Celkově blasty tvořily 42 % všech leukocytů. V aspirátu kostní dřeně nalezeno pod 20 % blastů, hodnocení reakce POX bylo v buněčně hyperplastické dřeni obtížně hodnotitelné, hematologem bylo vysloveno podezření na megakaryocytární původ většiny blastů. To potvrdilo i flowcytometrické vyšetření kostní dřeně. Stav byl tedy uzavřen jako tranzientní abnormální myelopoéza při Downově syndromu. U dívky byla nasazena dvoukombinace antibiotik gentamicin a ampicilin a pro pokles plicní cévní rezistence a narůstání plicního průtoku zahájena terapie digoxinem a furosemidem. V průběhu následujících dní dochází spontánně k postupnému zlepšování parametrů krevního obrazu, klesá leukocytóza i počet blastů v periferii, přetrvává trombocytopenie. Pacientka byla v dobrém klinickém stavu předána do dalšího sledování do onkologické ambulance. V dalším průběhu narůstá plicní hypertenze, proto bylo ve věku třech měsíců přistoupeno k operační korekci srdeční vady. Operace proběhla bez komplikací, v pooperačním průběhu se stav rychle zlepšoval, tři měsíce poté bylo možné kompletně vysadit kardiologickou medikaci. Ve věku čtyřech měsíců již nebyly blasty v periferním krevním obraze zachyceny, přetrvávala trombocytopenie 50–90 × 109/l. Klinicky byla dívka v dobrém stavu, z krvácivých projevů měla pouze petechie v obličeji při křiku, prospívala, pokračovala v pravidelných kontrolách na onkologické ambulanci. Při kontrole v deseti měsících byl zjištěn opět nárůst blastů v periferní krvi, přetrvávala trombocytopenie. V aspirátu kostní dřeně bylo morfologicky přítomno 17 % blastů myeloidního původu. Dle počtu blastů zatím nesplňuje kritéria akutní myeloidní leukemie (AML), ale vzhledem k základní diagnóze a k dynamice blastů není absolutní počet pro diagnózu rozhodující. Flowcytometr potvrdil atypické buňky charakteru AML typu M7, typického imunofenotypu při morbus Down s aberantní expresí CD7 a CD56. Cytogeneticky byl přítomen karyotyp 47,XX+21 dle molekulárního vyšetření nalezen fuzní gen FLT3/ ITD. Dívenka byla v dobrém klinickém stavu, bez krvácivých projevů, bez organomegalie. V kontrolním aspirátu kostní dřeně po měsíci bylo již zachyceno 29,6 % blastů, navíc četné jaderné stíny a holá jádra. Byla zahájena léčba dle aktuálně platného protokolu pro léčbu myeloidní leukemie u morbus Down (ML-DS 2006). Po indukci dívka dosáhla molekulární remise onemocnění. Léčba probíhala s četnými infekčními komplikacemi. Dívka zůstává nadále ve sledování onkologické ambulance, remise onemocnění trvá již 15 let. Diskuze Downův syndrom patří mezi nejznámější genetické syndromy způsobené chromozomální aberací. Přibližně v 95 % případů je DS způsoben prostou trizomií 21. chromozomu s karyotypem 47,XX+21 nebo 47,XY+21 způsobenou nondisjunkcí nejčastěji na straně matky. Jelikož takto postižení jedinci netvoří normální gamety, není tato forma Downova syndromu dědičná (1) (Obr. 1). Méně často bývá DS způsoben translokační trizomií, tzv. robertsonovskou translokací. Při té dochází k translokaci chromozomu 21 a dalšího chromozomu, nejčastěji 13, 14 a 15. Fenotypicky tito jedinci mohou vykazovat všechny typické znaky DS, ale mohou být i zcela zdraví nebo mohou být zdravými přenašeči. Tato forma je tedy dědičná. V případě fúze tzv. akrocentrického chromozomu 21 a dalšího chromozomu 21 jsou všechny gamety patologické. Pokud má jedinec s touto translokací 45 chromozomů (tzv. balancovaná translokace), nemá žádné známky DS, protože místo 2 chromozomů 21 má jen jeden, který ale obsahuje dvojitou genovou dávku. Všichni potomci ovšem budou postiženi DS (1). Přibližně 1–3 % případů DS tvoří forma mozaiky, kde trizomii chromozomu 21 obsahuje pouze část buněk. Stupeň postižení u takového pacienta je závislý od procenta buněk s trizomickým karyotypem (4). Pro klinický obraz je typické postižení četných orgánových systémů, zejména pak muskuloskeletálního, kardiologického a neurologického. U pacientů s DS bylo popsáno přes 120 typických klinických znaků. V rámci dysmorfie tváře je typický kulatý obličej, nazální oploštění, přítomnost epikantických řas, mongoloidní postavení očních štěrbin, Obr. 1. Karyotyp Downova syndromu u dívky (Available from: https://www.dreamstime.com/ stock-illustration-down-syndrome-karyotyp- -female)
ONKOLOGIE / Onkologie. 2023;17(5):308-311 / www.onkologiecs.cz 310 HLAVNÍ TÉMA Tranzientní abnormální myelopoéza a akutní leukemie u dětí s Downovým syndromem hypertelorismus a makroglosie. Vzhledem k přítomnosti růstové retardace bývá postava nízká, často se vyskytuje obezita. Již u novorozenců bývá patrná hypotonie. Na rukou nacházíme krátké prsty, typická je příčná rýha na dlani (Obr. 2). Součástí DS je mentální retardace různého stupně, nejčastěji je lehká až střední. Přibližně u poloviny dětí s DS jsou zjištěny vrozené vady srdce, nejčastěji se jedná o kompletní defekt AV septa. Dále mohou být přítomny abnormality gastrointestinálního traktu, endokrinopatie, zejména hypotyreóza, poruchy zraku a sluchu a také komplexní poruchy imunity (1, 4). Z onkologického hlediska mají pacienti s DS v dětském věku nízké riziko vzniku solidních nádorů jako například neuroblastomu nebo meduloblastomu, naopak vyšší je riziko vzniku testikulárních nádorů nejspíše vzhledem k často přítomnému kryptorchizmu. Pacienti s DS jsou v dětském věku především ohroženi vznikem hematologických malignit – od TAM u novorozenců až po akutní lymfoblastickou a myeloidní leukemii u starších dětí (1). Tranzientní abnormální myelopoéza vzniká pouze v buňkách s přítomnou trizomií chromozomu 21 a to buď konstituční, nebo získanou. Novorozenci s DS mají tak unikátní predilekci k tomuto onemocnění. Samotná trizomie chromozomu 21 způsobuje abnormální hematopoézu. Ve druhém trimestru těhotenství lze pozorovat ve fetálních játrech plodů s DS výrazné zmnožení jak hematopoetických kmenových buněk, tak progenitorů pro megakaryocyty a erytrocyty, jež mají zvýšenou proliferační aktivitu. Současně dochází k narušení diferenciace v megakaryocytární linii. Tyto nálezy naznačují, že prvním krokem při vývinu TAM je samotná přítomnost trizomie 21 (5). Transkripční faktor GATA1 je klíčový regulátor vývoje krevních buněk, a to zejména megakaryopoézy a erytropoézy. Nejčastější mutace v exonu 2 vede k expresi kratší izoformy proteinu GATA1 bez transaktivační domény v N-terminální oblasti. Role proteinu GATA1 v patogenezi TAM zatím nebyla zcela objasněna. Výzkumy na zvířecích modelech popisují výraznou expanzi progenitorů pro megakaryocyty v přítomnosti tohoto proteinu a také narušení diferenciace v megakaryocytární linii. V blastech přítomných při TAM ale i při myeloidních neoplaziích asociovaných s DS je pak kromě trizomie 21 přítomná i somatická mutace GATA1 (6) (Obr. 3). V důsledku těchto změn následně dochází ke klonální proliferaci zejména megakaryoblastů ve fetálních játrech, odkud blasty mohou infiltrovat okolní jaterní tkáň, expandovat do periferní krve a infiltrovat další orgány, jako jsou plíce, srdce, kůže, ale i kostní dřeň. To se nejčastěji projeví hepatomegalií, hepatopatií s elevací jaterních transamináz a konjugovanou hyperbilirubinemií, koagulopatií, pleurálními a/nebo perikardiálními výpotky, změnami v krevním obraze – leukocytózou, trombocytopenií a méně často anémií (7). Klinická manifestace TAM je velmi variabilní. Může se prezentovat prenatálně jako hydrops fetalis. Může se prezentovat pouze přítomností do 10 % cirkulujících megakaryoblastů s prokázanou mutací GATA1 u novorozence bez jakýchkoliv klinických známek TAM (tzv. tichá forma). Nebo se může také prezentovat přítomností těžké hyperleukocytózy, jaterní fibrózy a multiorgánového selhání (2). Ačkoliv u velké části pacientů s TAM dochází ke spontánnímu vymizení blastů většinou do 3 měsíců věku, přibližně u 20 % novorozenců dochází k časnému úmrtí v důsledku komplikací TAM. Dominantní příčinou úmrtí je progrese hepatopatie s cholestázou, která vede k fulminantní jaterní fibróze, rozvoji diseminované intravaskulární koagulopatie a následně k multiorgánovému selhání. Z dalších příčin je to poté kardiopulmonální selhání na podkladě maligních pleurálních a perikardiálních výpotků často v kombinaci s vrozenou srdeční vadou, renální selhání, infekce nebo vrozené vady nesouvisející přímo s TAM. Za rizikové faktory časné mortality jsou považovány prematurita (37. gt. a méně), leukocytóza nad 100 × 109/l, hepatopatie s konjugovanou hyperbilirubinemií > 83 vmol/l a/nebo s vysokou hladinou jaterních transamináz, výrazná hepatomegalie, diseminovaná intravaskulární koagulopatie, přítomnost masivních výpotků a perzistující přítomnost blastů i po 3 měsících (2, 8). Obr. 2. Příčná rýha ve dlani u Downova syndromu (Zdroj: archiv KDO FN, Brno) Obr. 3. Patogeneze tranzientní abnormální myelopoézy (TAM) a myeloidní leukemie asociované s Downovým syndromem (ML-DS) (Upraveno dle 6) 1. zásah: trizomie 21 PRENATÁLNĚ 2. zásah: GATA1 mutace na chromozomu X PRENATÁLNĚ 3. zásah: perzistující TAM klon POSTNATÁLNĚ TAM PERINATÁLNĚ ≤ 20 % časné úmrtí Perzistující TAM vyžadující léčbu Rezoluce klinický symptomů TAM Další zásahy vedoucí k dalším somatickým mutacím Tichá varianta TAM ML – DS
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=