www.onkologiecs.cz 113 / Onkologie. 2024;18(2):109-115 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA Novinky v terapii difúzního velkobuněčného B-lymfomu s příchodem inovativních léčebných modalit do pozadí a prakticky již není využívána. Léčba založená na aktivaci imunitního systému pacienta Příprava produktu CAR T-cell začíná sběrem pacientových T lymfocytů. Ty jsou následně in vitro upraveny vložením genu kódujícího CAR (zpravidla pomocí virového vektoru) proti cílovému antigenu na povrchu nádorových buněk, nejčastěji se jedná o antigen CD19. Hlavní princip efektu CAR T-cell pak spočívá v kostimulaci takto upravených T lymfocytů proti lymfomovým buňkám. Během léčby ovšem může dojít ke snížení exprese nebo úplnému vymizení cílového antigenu, proto je vždy důležité v relapsu provést re-biopsii a histopatologické vyšetření včetně antigenu CD19 (je-li nádorová masa biopsii přístupná). Upravené CAR T lymfocyty jsou ex vivo pomnoženy a po podání lymfodepleční chemoterapie (nejčastěji režim kombinující fludarabin a cyklofosfamid) pacientovi navráceny do krevního oběhu. Během této léčby může dojít ke specifickým nežádoucím účinkům – syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) a k neurotoxicitě. Z tohoto důvodu musí být pacienti k podání CAR T-cell v České republice hospitalizováni. Zkušenosti ze zahraničí, především ze Spojených států amerických, však ukazují, že za dodržení určitých podmínek není hospitalizace nutná ve všech případech. V terapii DLBCL jsou k dispozici 3 produkty, které se mírně liší výrobním procesem a efektivitou: axicabtagene ciloleucel (axi-cel, schválený v druhé a další linii), tisagenlecleucel (tisa-cel, schválený ve třetí a další linii), a lisocabtagene maroleucel (liso-cel, aktuálně užívaný v klinické praxi pouze ve Spojených státech amerických a vybraných evropských zemích). Registrační studie testovaly produkty CAR T-buněk u pacientů těžce předléčených po absolvování dvou nebo více léčebných linií, přičemž jejich efektivita byla srovnávána s historickými daty podobně předléčených pacientů (9–11). Na základě těchto výsledků byly CAR T lymfocyty schváleny k použití v klinické praxi. Následně byla efektivita CAR T-cell testována ve 3 randomizovaných studiích ve druhé linii terapie u pacientů s prognosticky nepříznivým typem DLBCL (primární progrese nebo relaps do 12 měsíců od ukončení terapie) (12–14). Dva ze tří testovaných produktů (axi-cel, liso-cel) prokázaly vyšší efektivitu CAR T-cell v porovnání s kontrolní skupinou (záchranná chemoimunoterapie a auto-SCT). Na základě těchto výsledků byla CAR T-buněčná terapie schválená v klinické praxi. Studie testující produkt tisa-cel jako jediná nesplnila svůj primární cíl (13). Důvodem bylo pravděpodobně začlenění pacientů s agresivnějšími relapsy DLBCL, delší doba přípravy produktu, ale také možná nižší účinnost tisa-cel (při stejném přežívání kontrolního ramene studie) a odlišná definice přežití bez události v porovnání s ostatními dvěma studiemi. Bispecifické protilátky představují terapeutickou modalitu založenou na aktivaci imunitního systému pacienta. Na rozdíl od klasických monoklonálních protilátek, jako je rituximab, obinutuzumab a tafasitamab, jsou bispecifické protilátky monoklonálními konstrukty obsahujícími dvě vazebná místa. Tato místa slouží k vazbě na lymfomovou buňku (CD19, CD20) a T lymfocyt (CD3). V současnosti je v klinické praxi schváleno již několik generací těchto konstruktů. Bispecifickou protilátkou první generace je blinatumomab (CD19 × CD3), který získal schválení pro terapii akutní lymfoblastové leukemie. Jeho nevýhodou je krátký biologický poločas, a proto vyžaduje podání ve formě kontinuální infuze. Pro léčbu DLBCL vzhledem k nízké účinnosti nebyl schválen. Změna konformace molekuly imunoglobulinu umožnila vytvořit bispecifické protilátky druhé generace s delším poločasem eliminace a možností prodloužení intervalů mezi dávkami. Glofitamab (CD20 × CD3) byl úspěšně testován a schválen v léčbě R/R DLBCL s velice dobrými výsledky u pacientů po alespoň dvou liniích terapie (celková odpověď na léčbu 50 %) (15). Ke snížení incidence možných nežádoucích účinků se před první dávkou glofitamabu podává monoklonální protilátka anti-CD20 obinutuzumab. Mezi další testované bispecifické protilátky (CD20 × CD3) druhé generace patří mosunetuzumab, schválený v léčbě R/R folikulárního lymfomu, odronextamab, a zejména epcoritamab, který je nově schválen pro pacienty s R/R DLBCL. Epcoritamab je perspektivní díky možnosti subkutánního podávání a dobré tolerance i u starších pacientů. V současné době je testován v klinických studiích u pacientů již ve druhé linii léčby v kombinaci s různými chemoterapeutickými režimy založenými na gemcitabinu, platině apod. Léčebné protokoly s epcoritamabem jsou založeny na jeho stálém podávání až do progrese onemocnění, což může být spojeno s nižší kvalitou života pacientů, nutnými návštěvami hematologického pracoviště a vyšší cenou. Naproti tomu například glofitamab má omezený počet cyklů podání. Na druhou stranu ale kontinuální podávání epcoritamabu může být lepší zárukou dosažení déletrvající remise onemocnění. Spektrum nežádoucích účinků bispecifických protilátek je podobné jako u CAR T-cell s mírně nižší incidencí CRS, a především neurotoxicity. Pacienti jsou však krátkodobě hospitalizování při počátečních dávkách bispecifické protilátky v rámci tzv. ramp-up fáze (postupné navyšování dávky). V současnosti probíhá diskuze ohledně prioritizace dvou léčebných modalit založených na aktivaci pacientova imunitního systému – CAR T-buněk versus bispecifických protilátek. Hlavní nevýhodou CAR T-cell je především délka výroby (4 až 8 týdnů od indikace pacienta k této terapii), často s nutností podání přemosťující terapie k udržení kontroly onemocnění, a také nezbytná přítomnost viabilních T lymfocytů v čase jejich sběru pro výrobu produktu. Aktuálně jsou testovány tzv. rychlé CAR T-cell s dobou výroby do 1 týdne, a nově se zkouší i „allogenní“ dárcovské CAR T-cell. Ani jedna z těchto modalit ale zatím není schválená v klinické praxi. Naopak bispecifické protilátky mohou být použity „off- -the-shelf“, tedy bez nutnosti čekání během výroby. K efektivitě bispecifických protilátek je ovšem nutná přítomnost viabilních T lymfocytů pacienta v době infuze. Ačkoliv je finanční nákladnost bispecifických protilátek o něco nižší ve srovnání s CAR T-cell terapií, zejména podávání epcoritamabu do progrese onemocnění s sebou nese značnou zátěž zdravotnického systému. V současné klinické praxi aktuálně převládá názor na prioritizaci CAR T-cell ve druhé linii terapie, a v případě
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=