www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2024;18(2):137-141 / ONKOLOGIE 139 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nežádoucí účinky radioterapie a radiobiologické modelování nebo v mozku ke zvýšenému riziku krvácení, ale v jiných lokalitách mají pouze kosmetický efekt (kůže). Postupy při indikaci radioterapie i samotné plánování léčby v konkrétních případech mají být vždy vedeny tak, aby přínos léčby pro pacienta převyšoval rizika nežádoucích účinků, zejména pozdních, které dlouhodobě nepříznivě ovlivňují kondici a kvalitu života pacienta. Během sledování pacientů po léčbě by měly být projevy pozdní toxicity aktivně vyhledávány a včas zmírňovány vhodnou léčbou. Patofyziologie toxicity radioterapie Frakcionační schéma radioterapie je stanoveno se záměrem předcházet akcelerované repopulaci nádorových buněk, což zároveň vysvětluje načasování reakcí zdravých tkání a procesy regenerace těchto tkání po ozáření. První minuty po ozáření vzrůstají ve tkáních hladiny bioaktivních molekul, které indukují v submukóze zánětlivý proces. Jedná se zejména o kaskády prozánětlivých cytokinů a chemokinů (TNF – tumor necrosis factor, interleukiny – IL-6, IL-1), růstové faktory fibroblastů (TGF – transforming growth factor), dále stoupá permeabilita kapilár, což umožňuje přestup imunitních buněk (neutrofily, makrofágy) (4). Proliferace kmenových buněk klesá a v důsledku akumulace poradiačního poškození dochází k defektu epitelu. Tyto děje navíc suprimují rozpoznání zánětu a inhibují regeneraci epitelu. Zdravé tkáně jsou též ovlivněny kyslíkovými radikály a dalšími reaktivními formami kyslíku (ROS – reactive oxygen species), jež ve tkáních vznikají v důsledku působení ionizujícího záření. Rychlý nárůst ROS vede k nerovnováze antioxidačních mechanismů a k vystavení buněčných struktur vlivu ROS – dochází k oxidativnímu poškození (4). Pozdní nežádoucí účinky, které vznikají jako důsledek akutní toxicity, jež přechází do chronických změn, se nazývají konsekvenční pozdní změny. Vznikají obvykle ve tkáních se smíšeným uspořádáním, které vykazují charakteristiky hierarchického i flexibilního uspořádání, a jsou ovlivněny zejména celkovou dobou léčby (4). Předpokládá se, že tyto efekty vznikají z důvodu opožděné reepitalizace a přetrvávajícího porušení slizniční bariéry v důsledku akutních poradiačních změn, což omezuje odolnost vůči infekci nebo jinému dráždění tkáně. Cytokiny produkované během akutní reakce aktivují další imunitní buňky, které secernují faktory ovlivňující následně i rozvoj pozdních změn ve tkáních. Oproti tomu pozdní změny ve tkáních, které závisejí přímo na expozici tkání ionizujícímu záření, jsou označovány jako generické pozdní změny. Jsou významně ovlivněny frakcionačním schématem, absorbovanou dávkou záření i celkovým objemem ozářených tkání a nesouvisejí s akutní toxicitou. Nejčastějšími patofyziologickými mechanismy v rámci rozvoje pozdní toxicity je progresivní akumulace kolagenu, trvalé narušení struktury vaziva, změny mikrovaskulatury, produkce profibrotických růstových faktorů a ztráta elasticity (atrofie) (4). Narušení chování buněk indukuje nespecifické fibrotizující změny, které poté vedou k abnormalitám ve funkci orgánů (4). Dalším příkladem tohoto typu efektu je poradiační neuropatie, která hraje významnou roli v rozvoji nervosvalových dysfunkcí (oblast hlavy a krku, pánve i další). Probíhají výzkumy za účelem identifikace genetických predispozic k rozvoji těchto změn fibroblastů a dalších tkání účastnících se na rozvoji pozdní toxicity po ozáření. Faktory ovlivňující nežádoucí účinky radioterapie Rozvoj pozdních nežádoucích účinků je ovlivněn velikostí ozařovaného objemu, aplikovanou dávkou i faktory souvisejícími s multimodální léčbou – kombinace s pooperačními změnami nebo akcentace změn při konkomitantní chemoterapii. Frakcionační schéma, tedy velikost jednotlivé dávky a uplatnění časového faktoru (5, 6), má významný vliv na rozvoj časných i pozdních nežádoucích účinků. Pro závažnost akutní reakce je zásadní počet frakcí a celková doba léčby, ale pro pozdní reakce je určující spíše velikost jednotlivé dávky – pozdně reagující tkáně jsou významněji poškozeny vyšší jednotlivou dávkou záření (1). Rozvoj toxicity ovlivňuje též zvolená technika záření a parametry ozařovacího svazku – v rámci plánování radioterapie je tedy nezbytné zohledňovat přínos a rizika léčby při hodnocení parametrů ozařovacích plánů a při rozhodování o nejvhodnějším způsobu provedení léčby. Individuální citlivost k ionizujícímu záření je obtížně odhadnutelná, protože nejsou známé spolehlivé biomarkery vyšší radiosenzitivity zdravých tkání. Ovlivnění radiosenzitivity je dokumentováno u poruch mechanismů opravy DNA a u mutací genů účastnících se reparace DNA (7). Většina radiosenzitivních syndromů spojených s mechanismy reparace DNA je autozomálně recesivně dědičná; příkladem jsou ataxia teleangiectasia, Nijmegenský syndrom lomivosti, xeroderma pigmentosum a další. Radioterapie je u většiny homozygotních pacientů s recesivními radiosenzitivními syndromy kontraindikována. Asymptomatičtí heterozygoti mohou mít zvýšené riziko vzniku nádorů a u malé části pacientů existuje i mírně zvýšené riziko intolerance léčby zářením, nicméně indikaci k radioterapii tyto skutečnosti nelimitují. Vysoké riziko sekundárních malignit po radioterapii je kontraindikací adjuvantního ozařování u Liova-Fraumeniho syndromu (7). Modelování poradiační toxicity zdravých tkání První koncepty predikce nežádoucích účinků Ačkoli od počátku využívání radioterapie existoval předpoklad závislosti výskytu komplikací zdravých tkání na velikosti dávky a objemu tkáně, první vědecká práce popisující vztah mezi ozářeným objemem a aplikovanou dávkou při konvenční frakcionaci byla publikována až v 90. letech 20. století (8). Pro modelování pravděpodobnosti poškození zdravých tkání byl později využíván koncept minimální a maximální toleranční dávky TD 5/5 a TD 50/5, které vyjadřují 5 %, resp. 50 % riziko rozvoje závažných komplikací v 5 letech po ukončení radioterapie (9). Hodnoty se uváděly pro ozáření celého orgánu, jedné třetiny a dvou třetin orgánu. Byla tedy zohledněna závislost rozvoje nežádoucích účinků v orgánech na ozářeném objemu (1). Dávkově-objemový histogram S rozvojem technologií v radioterapii byly získávány přesnější informace o dávkovém pokrytí cílových objemů a rizikových struktur a v současné době plánovací systémy poskytují komplexní přehled o distribuci dávky v orgánech. Jednoduchou a přehlednou formou pre-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=