HLAVNÍ TÉMA – HEMATOONKOLOGIE Současné možnosti cílené terapie u chronické lymfocytární leukemie Rituximab-venetoklax ve druhé linii léčby chronické lymfocytární leukemie u pacienta s mutací TP53 Aktuální postavení CAR T-lymfocytů v terapii non-Hodgkinských lymfomů Novinky v terapii difúzního velkobuněčného B-lymfomu Význam mikrobiomu u hematoonkologických pacientů PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Ruxolitinib v léčbě polycythemia vera – co všechno ještě nevíme? Péče o kůži onkologických pacientů Hepatocelulární karcinom – systémová léčba v roce 2024 Nežádoucí účinky radioterapie a radiobiologické modelování SDĚLENÍ Z PRAXE Hypofosfatemie – přehlížený elektrolyt Atypický intradermálny hladkosvalový tumor (kožný leiomyosarkóm): opis prípadu www.solen.cz | www.onkologiecs.cz | ISSN 1802-4475 | Ročník 18 | 2024 Onkologie 2024 Časopis je indexován v: Bibliographia Medica Čechoslovaca, EMBASE, Scopus
SLOVO ÚVODEM Moderní terapeutické přístupy v hematoonkologii www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 87 Moderní terapeutické přístupy v hematoonkologii Přibývající poznatky v biologii a patogenezi hematoonkologických onemocnění nám otevírají dveře k novým strategiím personalizované léčby. Některé moderní terapeutické přístupy v poslední dekádě jsou natolik inovativní, že mění paradigma péče o pacienty s hematologickými malignitami. Jednou z dosud minimálně probádaných oblastí je role mikrobiomu při vzniku nádorových onemocnění. Vliv mikrobiomu souvisí hlavně s regulací imunitního systému, ať už přímým působením, nebo prostřednictvím produkovaných metabolitů. Zejména střevní mikrobiota byla studována již u řady onemocnění např. u diabetu mellitus, zánětlivých střevních onemocnění apod. V poslední době se objevují i poznatky o asociaci složení střevní mikrobioty a vzniku solidních nádorů. Recentně byly publikovány také studie zkoumající mikrobiální složení tumorů či složení střevní mikrobioty u hematoonkologických pacientů a jejich zdravých dvojčat či studie zkoumající vliv konkrétních bakterií na karcinogenezi. Pozorována byla snížená druhová diverzita a rozdílné složení mikrobioty oproti zdravým kontrolám. Zajímavou oblastí je vliv mikrobioty na efektivitu imunoterapie a také na její toxicitu (CAR-T lymfocyty, inhibitory imunitních kontrolních bodů atd.). Další článek se věnuje CAR-T lymfocytům v léčbě nehodgkinských lymfomů. Jedná se o T-lymfocyty s chimérickým antigenním receptorem (CAR), které jsou geneticky upravené a exprimují na svém povrchu proteinový konstrukt cílený na specifický antigen. Vazba CAR na cílový antigen na nádorových buňkách pak vede k indukci protinádorové imunitní odpovědi. Jedná se o léčbu používanou i v ČR již několik let a jejíž využití se nadále rozšiřuje. Jednak je širší spektrum diagnóz (kromě difuzního velkobuněčného B-lymfomu se jedná také o lymfom z plášťových buněk či folikulární lymfom) a rovněž se tato léčba posouvá do časnějších léčebných linií. Nelze ale neuvést potenciálně významnou toxicitu této terapie, která zahrnuje především cytokinovou bouři a neurotoxicitu. Na druhou stranu s přibývajícími daty z klinických studií i běžné praxe se zlepšuje management a bezpečnostní profil této léčby, a proto lze v budoucnu očekávat stále větší využití této léčby. Nejčastějším typem agresivního lymfomu je difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL). V jeho léčbě dosud dominovala chemoimunoterapie (v první linii režim R-CHOP), nově se ale i u tohoto typu lymfomu začínají stále více využívat moderní terapeutické modality. V první linii je standardní režim R-CHOP nahrazován režimem Pola-R-CHP, kde je vinkristin zaměněn za konjugát monoklonální protilátky a léčiva polatuzumab vedotin. Tato léčba snižuje riziko relapsu a prodlužuje dobu do progrese u pacientů s nově diagnostikovaným DLBCL se středně vysokým a vysokým rizikem dle prognostického indexu IPI. Již ve druhé linii je pro pacienty s časným relapsem nejúčinnější metodou zmiňovaná buněčná terapie CAR-T lymfocyty. Možnosti buněčné a cílené terapie se i u tohoto lymfomu nadále rozšiřují např. o bispecifické protilátky apod. Častou hematologickou diagnózou, u které jsme již i v běžné praxi téměř zcela opustili klasickou chemoterapii, je chronická lymfocytární leukemie (CLL). Příchod cílených léků znamenal u CLL vskutku revoluční změnu. Hlavní skupinou těchto léků jsou inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) a Bcl2 inhibitory (venetoklax). Mezi hlavní výhody těchto malých molekul patří vysoká účinnost, včetně prognosticky nepříznivých CLL, a příznivý bezpečnostní profil. Díky využití těchto léků již od první linie terapie se přežití nemocných s CLL přiblížilo přežití v běžné populaci, a to se zachováním dobré kvality života, což obojí je optimálním cílem našich snah v hematoonkologii. MUDr. Martin Špaček, Ph.D. I. interní klinika – hematologie, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha ONKOLOGIE ROČNÍK 18, 2024, ČÍSLO 2 TIRÁŽ Redakční rada: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., MUDr. Viera Bajčiová, CSc., prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D., MUDr. Miroslav Důra, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., doc. MUDr. Ondřej Kodet, Ph.D., MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D., MUDr. Ivana Krajsová, MUDr. Juraj Kultan, MUDr. Marián Liberko, MUDr. Zdeněk Linke, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D., doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MUDr. Vladimíra Stáhalová, doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D., MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D., MUDr. Martin Špaček, Ph.D., doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D., doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová, kultanova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Mgr. Renata Babincová, babincova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: 603 198 112 Citační zkratka: Onkologie. Registrace MK ČR pod číslem 17305 ISSN 1802-4475 (print) ISSN 1803-5345 (on-line) Časopis je indexován v: EMBASE, Scopus. Články prochází recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné pěti čísel časopisu včetně supplement na rok 2024. ČR: tištěná 1 350 Kč, elektronická 810 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335.
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 88 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 87 Martin Špaček Moderní terapeutické přístupy v hematoonkologii HLAVNÍ TÉMA – HEMATOONKOLOGIE 92 Martin Špaček Současné možnosti cílené terapie u chronické lymfocytární leukemie 98 Tereza Shokralla, Martin Špaček Rituximab-venetoklax ve druhé linii léčby chronické lymfocytární leukemie u pacienta s mutací TP53 103 Kamila Polgárová Aktuální postavení CAR T-lymfocytů v terapii non-Hodgkinských lymfomů 109 Prokop Vodička, Marek Trněný Novinky v terapii difúzního velkobuněčného B-lymfomu 116 Lucie Dlouhá Význam mikrobiomu u hematoonkologických pacientů PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 121 Petra Bělohlávková Ruxolitinib v léčbě polycythemia vera – co všechno ještě nevíme? 125 Linda Vavříková, Kateřina Libigerová, Renáta Kopová Péče o kůži onkologických pacientů 130 Marián Liberko, Renata Soumarová Hepatocelulární karcinom – systémová léčba v roce 2024 137 Zdeňka Pechačová, Radka Lohynská, Tomáš Kořínek, Tereza Drbohlavová, Miloslav Pála Nežádoucí účinky radioterapie a radiobiologické modelování
Řekli o nás… Podívejte se na krátká videa se zkušenostmi těch, kteří s námi spolupracují od samého začátku www.solen.cz V našich časopisech jsme vydali 16 523 odborných článků Při on-line vzdělávání jsme zaregistrovali 31 960 lékařů Čtvrtstoletí zkušeností se vzděláváním lékařů Uspořádali jsme 1 140 kongresů a seminářů Počet zobrazení webových stránek našich časopisů je 959 120 za měsíc Nevěnujeme se jen práci. V Solenu se narodilo 45 dětí Spustili jsme podcasty Hovory o medicíně ŘEKLI O NÁS
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 90 OBSAH SDĚLENÍ Z PRAXE 142 Ondřej Lukáč Hypofosfatemie – přehlížený elektrolyt Hypofosfatemie u pacientky s karcinomem žlučových cest 145 Vladimír Bartoš Atypický intradermálny hladkosvalový tumor (kožný leiomyosarkóm): opis prípadu PRO SESTRY 149 Olga Klepáčková, Jana Gabrielová, Martina Černá Strategie zvládání u onkologicky nemocných seniorů – implikace pro ošetřovatelskou péči Z HISTORIE MEDICÍNY 152 Monika Náležinská, Renata Kalábová, Josef Chovanec Stručná historie léčby karcinomu ovaria HLAVNÍ TÉMA – ONKOUROLOGIE SE ZAMĚŘENÍM NA KARCINOM PROSTATY Přístup k léčbě viscerálních metastáz u metastatického karcinomu prostaty Apalutamid v první linii komplexní onkologické léčby pacienta s metastatickým hormonálně senzitivním karcinomem prostaty Olaparib v léčbě metastatického karcinomu prostaty Stereotaktická radioterapie v léčbě karcinomu prostaty PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Aktuální možnosti léčby Her2+ metastatického kolorektálního karcinomu Současné terapeutické strategie léčby očního melanomu Vývoj a pokrok mRNA vakcín pro léčbu melanomu Inovace a vývoj v terapii chronické lymfocytární leukemie SDĚLENÍ Z PRAXE Pembrolizumab v léčbě dlaždicobuněčného karcinomu plic Kombinovaná terapie u pokročilého primárně metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty Individualizovaná terapie u pacienta s karcinomem prostaty PRO SESTRY Samovyšetrenie prsníkov ako dôležitá súčasť prevencie rakoviny prsníka u žien Zajímavá supplementa, nové publikace a mnoho dalších zajímavostí z oboru … Připravujeme do příští Onkologie 2024 ▼ VYCHÁZÍ V ČERVNU
Jaypirca je první a jediný schválený reverzibilní inhibitor BTK, který může obnovit odpověď na léčbu inhibicí BTK u dospělých pacientů s MCL po selhání předchozí léčby kovalentním inhibirorem BTK.1,2 Zkrácený souhrn údajů o přípravku Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8 úplného znění Souhrnu údajů o přípravku. JAYPIRCA 100 mg a 50 mg potahované tablety: Jaypirca (pirtobrutinib) je protinádorové léčivo, inhibitor proteinkináz. Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje buď 100 mg nebo 50 mg pirtobrutinibu (pomocná látka monohydrát laktózy). Indikace: v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 200 mg jednou denně, každý den přibližně ve stejnou dobu. Tableta se má spolknout celá, s jídlem nebo bez jídla. Léčba má pokračovat do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pokud pacient vyzvrací nebo vynechá dávku, má užít další dávku v plánovanou dobu a neužívat dávku navíc. Pokud se objeví některý z následujících stavů, musí být podávání přípravku Jaypirca přerušeno do doby, než dojde ke snížení na stupeň 1 nebo k úpravě na výchozí hodnotu: neutropenie stupně 3 s horečkou a/nebo infekcí, neutropenie stupně 4 trvající ≥ 7 dní, trombocytopenie stupně 3 s krvácením, trombocytopenie stupně 4, nehematologická toxicita stupně 3 nebo 4. Asymptomatická lymfocytóza není považována za nežádoucí účinek a pacienti mají pokračovat v užívání přípravku Jaypirca. V klinické studii byly nežádoucí příhody u omezeného počtu pacientů zvládány snížením dávky. Není nutná úprava dávky na základě věku a u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater. Nejsou dostupné žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku u dětí a dospívajících (< 18 let). Symptomy předávkování pirtobrutinibem nebyly stanoveny a pro předávkování pirtobrutinibem neexistuje specifická léčba. Při předávkování je třeba pacienty pečlivě sledovat a poskytnout jim odpovídající podpůrnou léčbu. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: U léčených pacientů se vyskytly vážné infekce včetně fatálních případů. U pacientů s vyšším rizikem oportunních infekcí je třeba zvážit profylaktickou antimikrobiální léčbu. V závislosti na stupni infekce a na tom, zda se vyskytuje s neutropenií, může být nutné přerušit podávání přípravku. U léčených pacientů se vyskytly krvácivé příhody včetně fatálních případů, v přítomnosti i nepřítomnosti trombocytopenie. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky krvácení. Při současném podávání s přípravkem Jaypirca je třeba zvážit rizika a přínosy antikoagulační nebo antiagregační terapie a zvážit další doplňkové sledování známek krvácení. Použití přípravku Jaypirca s warfarinem či ostatními antagonisty vitaminu K nebylo hodnoceno. V případě krvácivých příhod stupně 3 nebo 4 může být požadováno přerušení podávání přípravku. V závislosti na typu chirurgického výkonu a riziku krvácení je třeba zvážit poměr přínosu a rizika pozastavení podávání přípravku Jaypirca po dobu 3 až 5 dní před chirurgickým výkonem a po něm. U léčených pacientů se vyskytly cytopenie stupně 3 nebo 4, včetně neutropenie, anemie a trombocytopenie, v průběhu léčby je dle klinické indikace třeba sledovat kompletní krevní obraz. V závislosti na stupni cytopenie může být nutné přerušit podávání přípravku. U léčených pacientů byla pozorována fibrilace/flutter síní, zejména u pacientů s fibrilací síní a/nebo s vícečetnými kardiovaskulárními komorbiditami v anamnéze. Je třeba sledovat symptomy fibrilace a flutteru síní a dle klinické indikace vyšetřit elektrokardiogram. Na základě stupně fibrilace/flutteru síní může být zapotřebí přerušit podávání přípravku. U léčených pacientů byly často pozorovány další primární malignity, nejčastěji šlo o nemelanomové kožní nádory. U pacientů je třeba sledovat výskyt kožních nádorů a doporučit jim ochranu před expozicí slunečnímu záření. Při léčbě přípravkem Jaypirca byl vzácně hlášen syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Pacienti s vysokým rizikem vzniku TLS jsou pacienti s vysokou nádorovou zátěží před léčbou. U pacientů má být posouzeno riziko možného vzniku TLS a dle klinické indikace mají být pečlivě sledováni. Přípravek nemají užívat pacienti s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. 1 tableta přípravku obsahuje méně než 1 mmol sodíku. Interakce: Při užívání s inhibitory CYP3A zapotřebí žádná úprava dávky přípravku Jaypirca, je-li to možné, vyhněte se současnému podávání silných induktorů CYP3A (např. rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu). Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice pirtobrutinibu při souběžném podávání s inhibitorem protonové pumpy. Pirtobrutinib může zvýšit plazmatické koncentrace substrátů CYP2C8, substrátů BCRP, substrátů P-gp, substrátů CYP2C19 a substrátů CYP3A. Pokud se nelze vyhnout jeho souběžnému podávání se substráty CYP2C8 (např. repaglinidem, dasabuvirem, selexipagem, rosiglitazonem, pioglitazonem a montelukastem), se substráty BCRP s úzkým terapeutickým indexem (např. s vysokými dávkami methotrexátu, mitoxantronem), se substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (např. s dabigatran-etexilátem a digoxinem), substráty CYP2C19 s úzkým terapeutickým indexem (např. s fenobarbitalem a mefenytoinem) a substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. s alfentanilem, midazolamem, takrolimem), je třeba zvážit pečlivé klinické sledování. Fertilita, těhotenství a kojení: O účinku pirtobrutinibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje. Pirtobrutinib může v případě podávání těhotné ženě vyvolat poškození plodu. Přípravek Jaypirca se nemá používat v těhotenství. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň 5 týdnů po poslední dávce přípravku Jaypirca používat spolehlivou metodu antikoncepce. Mužům se doporučuje během léčby a 3 měsíce po poslední dávce přípravku Jaypirca používat účinnou metodu antikoncepce a nepočít dítě. Kojení má být přerušeno během léčby a jeden týden po poslední dávce přípravku Jaypirca. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Jaypirca má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byly při léčbě přípravkem Jaypirca hlášeny únava, závrať a astenie, které je třeba zvážit při posuzování schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně jsou únava (26,3 %), neutropenie (22,8 %), průjem (22,1 %) a kontuze (19,0 %). Nejčastějšími těžkými (stupně ≥ 3) nežádoucími účinky jsou: neutropenie (19,7 %), anemie (7,9 %) a trombocytopenie (6,6 %). Závažné nežádoucí účinky spojené s přípravkem Jaypirca se vyskytly u 11,3 % pacientů a nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (vyskytujícími se u ≥1 % pacientů) byly pneumonie (4,7 %), neutropenie (2,2 %), anemie (1,7 %) a infekce močových cest (1,0 %). Fatální nežádoucí účinky byly pozorovány u 0,3 % pacientů (2 pacientů) v důsledku pneumonie a u 0,1 % pacientů (1 pacienta) v důsledku hemoragie. Balení, výdej a hrazení: balení po 28, 30 nebo 84 potahovaných tabletách 50 mg nebo balení po 28, 30, 56, 60, 84 nebo 168 potahovaných tabletách 100 mg (blistry z PCTFE/ PVC zatavené hliníkovou fólií). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis s preskripčním omezením a přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podmínky pro uchovávání: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Držitel registračního rozhodnutí: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemsko. Číslo registračního rozhodnutí a datum poslední revize textu: EU/1/23/1738/001-009; 30.10. 2023 Před předepsáním přípravku si pečlivě prostudujte úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Úplné znění Souhrnu údajů o přípravku obdržíte na webových stránkách VPOIS spol. Lilly: https://www.lilly.cz/cs/produkty/vpois.aspx nebo na adrese: ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8, tel.: 234 664 111. Indikace Přípravek Jaypirca je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL, mantle cell lymphoma), kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem Brutonovy tyrozinkinázy (BTK). BTK=Brutonova tyrosinkináza; MCL=lymfom z plášťových buněk. Reference: 1. Jaypirca (pirtobrutinib). Summary of Product Characteristics. Eli Lilly Nederland B.V. 2. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8, Tel.: +420 234 664 111, www.lilly.com/cz PP-PT-CZ-0017 NOVĚ REGISTROVÁNO V EU
ONKOLOGIE / Onkologie. 2024;18(2):92-97 / www.onkologiecs.cz 92 HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti cílené terapie u chronické lymfocytární leukemie Současné možnosti cílené terapie u chronické lymfocytární leukemie Martin Špaček I. interní klinika – hematologie, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. LF UK, Praha V terapii chronické lymfocytární leukemie (CLL) došlo v posledním desetiletí k zásadním změnám s výrazným zlepšením léčebných výsledků a delším přežitím pacientů s tímto onemocněním. Revoluční změnou byl příchod cílených léků, a to zejména inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) a Bcl2 inhibitorů (venetoklax). Tyto malé molekuly již i v běžné praxi prakticky nahradily chemoterapii, a to nejdříve v relapsech, a v poslední době i v první linii léčby CLL. Mezi hlavní výhody cílené terapie patří lepší tolerance léčby a vysoká účinnost, a to i u skupiny pacientů s prognosticky nepříznivou aberací genu TP53, kteří zpravidla byli refrakterní na chemoterapii. Tento článek shrnuje aktuální možnosti cílené terapie a hlavní trendy vývoje léčby CLL. Klíčová slova: chronická lymfocytární leukemie, BTK inhibitory, Bcl2 inhibitory. Current targeted therapy options in chronic lymphocytic leukemia The treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) has undergone profound changes in the last decade with significant improvements in therapeutic outcomes and longer survival of patients with this disease. A major change has been the advent of targeted drugs, especially Bruton‘s tyrosine kinase inhibitors (acalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) and Bcl2 inhibitors (venetoclax). These small molecules have already practically replaced chemotherapy in routine practice, first in relapse setting and more recently in first-line treatment of CLL. The main advantages of targeted therapy include better tolerance to treatment and high efficacy, including in the group of patients with prognostically unfavourable TP53 gene aberrations, who were usually refractory to chemotherapy. This article summarizes the current options for targeted therapy and the main trends in CLL treatment. Key words: chronic lymphocytic leukemia, BTK inhibitors, Bcl2 inhibitory. Úvod Chronická lymfocytární leukemie (CLL) patří mezi nejčastější hematoonkologická onemocnění v dospělosti s incidencí 5–6 případů na 100 tisíc obyvatel za rok. Zpravidla se jedná o starší pacienty s mediánem věku při diagnóze kolem 70 let, může se ale vyskytnout také u výrazně mladších nemocných i kolem 30 let. Většina nemocných je v současné době diagnostikována v časném klinickém stadiu, kdy mnohdy bývá přítomna pouze lymfocytóza, která je zachycena při vyšetření krevního obrazu např. v rámci preventivních prohlídek nebo při předoperačním vyšetření apod. V případě lymfocytózy nejasné etiologie (není zjevná infekční příčina apod.) je zlatým standardem kromě mikroskopického diferenciálu leukocytů provedení imunofenotypizace pomocí průtokové cytometrie. CLL buňky exprimují velmi specifický imunofenotyp s pozitivitou znaků CD19, CD5, CD23, CD200 atd. CLL je onemocnění s významně variabilním průběhem, řada pacientů může být dlouhodobě pouze sledována a část z nich DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Onkologie. 2024;18(2):92-97 https://doi.org/10.36290/xon.2024.017 Článek přijat redakcí: 31. 1. 2024 Článek přijat k tisku: 1. 3. 2024 MUDr. Martin Špaček, Ph.D. martin.spacek@vfn.cz
CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE CLL WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIE WM LYMFOM MARGINÁLNÍ ZÓNY MZL FOLIKULÁRNÍ LYMFOM FL OD 1. 11. 2023 NOVĚ HRAZEN V INDIKACI CLL3 BRUKINSA (ZANUBRUTINIB) BTK INHIBITOR NOVÉ GENERACE SCHVÁLENÝ VE 4 INDIKACÍCH1,2 PM-CZ-2024-2-610, Datum přípravy: 2/2024 Swixx Biopharma s.r.o., Hybernská 1034/5, 110 00 Praha 1, tel.: +420 242 434 222, www.swixxbiopharma.com Zkrácená informace o léčivém přípravku Brukinsa (zanubrutinibum) Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Před předepsáním přípravku se seznamte s úplným Souhrnem údajů o přípravku (SmPC). Název přípravku: Brukinsa 80 mg tvrdé tobolky Kvalitativní a kvantitativní složení: jedna tvrdá tobolka obsahuje zanubrutinibum 80 mg. Obsah tobolky: mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát (E 487), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý (E 171). Potiskový inkoust: šelak (E 904), černý oxid železitý (E 172), propylenglykol (E 1520). Terapeutické indikace: Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu, nebo v první linii k léčbě pacientů nevhodných pro chemoimunoterapii. Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lymfomem marginální zóny (MZL), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu na bázi protilátky anti-CD20. Přípravek BRUKINSA je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Přípravek BRUKINSA je indikován v kombinaci s obinutuzumabem k léčbě dospělých pacientů s refrakterním nebo relabovaným folikulárním lymfomem (FL), kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové léčby. Dávkování a způsob podání: léčba tímto léčivým přípravkem má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s použitím protinádorových léčivých přípravků. Dávkování: doporučená celková denní dávka zanubrutinibu je 320 mg. Denní dávku je možné užívat jednou denně (čtyři tobolky 80 mg) nebo rozdělenou do dvou dávek po 160 mg (dvě tobolky 80 mg). Léčba přípravkem BRUKINSA má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Doporučené úpravy dávky zanubrutinibu z důvodu nežádoucích účinků nebo současně aplikované léčby jsou uvedeny v SmPC. Zvláštní populace: U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo dialýzou je nutno sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz SmPC). Doporučená dávka přípravku BRUKINSA u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) je 80 mg perorálně dvakrát denně. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater bedlivě sledujte výskyt nežádoucích příhod vyvolaných přípravkem BRUKINSA (viz SmPC). Způsob podání: přípravek BRUKINSA je určen pro perorální užívání. Tvrdé tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Pacienty je nutné instruovat, aby polykali tobolky vcelku, zapíjeli je vodou, a aby je neotvírali, nelámali ani nekousali. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz SmPC). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Krvácení: u pacientů léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly závažné a fatální hemoragické příhody. U pacientů byl hlášen výskyt krvácivých příhod 3. nebo vyššího stupně, včetně intrakraniálního a gastrointestinálního krvácení, hematurie a hemotoraxu. U pacientů s hematologickými malignitami docházelo ke krvácivým příhodám jakéhokoli stupně, včetně purpury a petechie. U pacientů podstupujících antiagregační nebo antikoagulační léčbu může přípravek BRUKINSA zvyšovat riziko krvácení a známky krvácení je proto u nich nutno sledovat. Současně s přípravkem BRUKINSA nemá být podáván Warfarin nebo další antagonisté vitaminu K. U pacientů je nutno sledovat známky a příznaky krvácení a sledovat celkový krevní obraz. Infekce: u pacientů léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly fatální a nefatální infekce (včetně bakteriálních, virových nebo mykotických infekcí nebo sepse) a oportunní infekce (např. herpetické virové infekce, kryptokokové infekce, aspergilóza a pneumocystóza). Před začátkem léčby přípravkem BRUKINSA je nutné u pacientů zjistit výskyt HBV. Cytopenie: u pacientů léčených přípravkem BRUKINSA byl na základě laboratorních měření hlášen výskyt cytopenií 3. nebo 4. stupně, včetně neutropenie, trombocytopenie a anemie. Druhé primární malignity: u pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem BRUKINSA se vyskytly druhé primární malignity, včetně nekožního karcinomu. Nejčastějšími druhými primárními malignitami byly karcinomy kůže (bazocelulární karcinom a dlaždicobuněčný karcinom kůže). Fibrilace síní a flutter: u pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem BRUKINSA, zejména u pacientů s rizikovými faktory srdečních komplikací, hypertenzí a akutními infekcemi, se vyskytla fibrilace síní a flutter síní. Syndrom nádorového rozpadu: při léčbě zanubrutinibem byl vzácně hlášen syndrom nádorového rozpadu, zejména u pacientů, kteří byli léčeni pro chronickou lymfocytární leukemii (CLL). Interakce: zanubrutinib je primárně metabolizován enzymem 3A cytochromu P450 (CYP3A). Souběžné užívání přípravku BRUKINSA a léčivých přípravků silně nebo středně silně inhibujících CYP3A (posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir, erythromycin, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grapefruitový džus, sevillské pomeranče) může zvyšovat expozici zanubrutinibu. Souběžné používání zanubrutinibu a silných nebo středně silných induktorů CYP3A (karbamazepin, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin, rifabutin) může snižovat plazmatické koncentrace zanubrutinibu. Zanubrutinib je mírný induktor CYP3A a CYP2C19. Souběžné užívání zanubrutinibu může snižovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou jejich substráty. Při souběžném podávání perorálních P-gp substrátů s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin) je nutná opatrnost, protože zanubrutinib může zvyšovat jejich koncentrace. Těhotenství a kojení: na základě nálezů u zvířat může BRUKINSA při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu (viz SmPC). Ženy ve fertilním věku proto musí během užívání přípravku BRUKINSA a po dobu do jednoho měsíce po ukončení terapie používat vysoce účinnou antikoncepci. Kojení má být během léčby přípravkem BRUKINSA přerušeno. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: U některých pacientů užívajících přípravek BRUKINSA byla hlášena únava, závratě a astenie, což je nutno vzít v úvahu při hodnocení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce horních cest dýchacích, podlitiny, neutropenie, krvácení/hematom, vyrážka, muskuloskeletální bolest, kašel, průjem, pneumonie, zhmožděniny, trombocytopenie, únava, anemie, hypertenze, artralgie, infekce močových cest, zácpa, závrať, hematurie, bolest zad, snížený absolutní počet neutrofilů, trombocytů a hemoglobinu. Časté: petechie, epistaxe, pruritus, periferní edém, infekce dolních cest dýchacích, purpura, bronchitida, astenie, fibrilace síní a flutter, ekchymóza, febrilní neutropenie. Méně časté: reaktivace hepatitidy B, gastrointestinální krvácení, syndrom nádorového rozpadu. Není známo: generalizovaná exfoliativní dermatitida. Zvláštní opatření pro uchovávání: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a obsah balení: HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Lahvička obsahuje 120 tvrdých tobolek. Držitel rozhodnutí o registraci: BeiGene Ireland Limited, 10 Earlsfort Terrace, Dublin 2 D02 T380, Irsko Registrační číslo: EU/1/21/1576/001 Datum revize textu: 15/11/2023. URČENO PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním přípravku se seznamte s úplným Souhrnem údajů o přípravku. Úplnou informaci o přípravku obdržíte na adrese: Swixx Biopharma s.r.o., Hybernská 1034/5, 110 00 Praha 1, tel.: +420 242 434 222. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL): https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html. Nežádoucí účinky musí být hlášeny Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouciucinek nebo společnosti BeiGene Ireland Limited prostřednictvím e-mailu: bg.ireland@beigene.com nebo telefonu: +353 1 566 7660 případně lokálnímu zastoupení společnosti Swixx Biopharma s.r.o.: medinfo.czech@swixxbiopharma.com Datum přípravy zkrácené informace o léčivém přípravku Brukinsa: 11/2023 Reference: 1. BRUKINSA. European Union Summary of Product Characteristics. BeiGene, Ltd; 2023. 2. Tam CS, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 021;14(11):1329–1344. 3. NPM Rozhodnuti BRUKINSA, Sp. zn. SUKLS120337/2023, sukl.cz. Zkratky: BTK: Brutonova tyrozinová kináza
ONKOLOGIE / Onkologie. 2024;18(2):92-97 / www.onkologiecs.cz 94 HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti cílené terapie u chronické lymfocytární leukemie nepotřebuje zahájit léčbu nikdy. Naopak u části pacientů může probíhat CLL agresivněji s nutností zahájení terapie záhy po diagnóze. Terapie je u CLL indikována pouze v případě jasných známek aktivity choroby, tj. pacienti s pokročilým onemocněním v klinickém stadiu III/IV dle Raie nebo pacienti s nálezem symptomatické, masivní či rychle progredující lymfadenopatie či splenomegalie, s výraznými B-symptomy apod. (1). Léčba CLL doznala v posledním desetiletí revoluční změny s příchodem nových cílených léků. Hlavní skupinou těchto malých molekul jsou inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi) a Bcl-2 inhibitory (Bcl-2i). V současné době jsou i v běžné praxi dostupné tři kovalentní BTKi, akalabrutinib, ibrutinib a zanubrutinib. Ve skupině Bcl-2i je zatím dostupný jediný zástupce, a to venetoklax. Pro úplnost nutno zmínit ještě idelalisib, inhibitor fosfatidylinositol 3-kinázy delta, který ale vzhledem k nižší účinnosti a větší toxicitě je v léčbě CLL využíván již jen velmi sporadicky. Mezi hlavní výhody cílené terapie patří zpravidla vyšší účinnost (včetně pacientů s aberací genu TP53), nižší četnost nežádoucích účinků proti chemoterapii či jednodušší aplikace (jedná se o perorální preparáty). Díky tomu lze léky podávat i u významně starších či komorbidních pacientů, byť je zapotřebí pamatovat na některé specifické nežádoucí účinky a lékové interakce. Cílené léky v relapsech CLL prakticky již zcela vytlačily chemoterapii, v první linii bohužel stále nejsou tyto preparáty hrazené pro všechny pacienty. Nejvíce chybí úhrada cílených léků u mladších nemocných, kteří jsou bez významných komorbidit a u kterých je standardně k dispozici pouze imunochemoterapeutický režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab). Zásadní rozdíl v cílených lécích je strategie jejich podávání, které může být kontinuální až do progrese či významné toxicity, přičemž takto se podávají všechny kovalentní BTKi. Druhou možností je podávání po fixní dobu, kam patří režimy s venetoklaxem. V první linii je to venetoklax + obinutuzumab (VenO) po dobu jednoho roku, v relapsech venetoklax + rituximab (VenR) po dobu dvou let. Novějším terapeutickým přístupem je kombinace cílených léků, BTK inhibitoru a Bcl-2 inhibitoru. Schválenou indikaci u CLL má kombinace ibrutinib + venetoklax, která se podává celkově po dobu 15 měsíců, nicméně v ČR dosud nemá stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění. V dalším textu jsou představeny jednotlivé cílené preparáty, které mají schválenou indikaci a úhradu (Tabulka 1), nebo jsou v pokročilé fázi klinického zkoušení. Současná doporučení pro léčbu CLL v ČR zohledňující úhradová kritéria jsou v Tabulce 2 a 3. Akalabrutinib Akalabrutinib je kovalentní BTK inhibitor 2. generace, schválený v Evropě pro léčbu CLL v roce 2020. V první linii léčby ve studii ELEVATE-TN byla porovnávána monoterapie akalabrutinibem vs. kombinace akalabrutinib- -obinutuzumab vs. chlorambucil-obinutuzumab. Medián přežití bez progrese (PFS) byl při 4letém sledování 87 % akalabrutinib-obinutuzumab vs. 78 % akalabrutinib v monoterapii vs. 25 % chlorambucil-obinutuzumab (P < 0,0001) (2). Z hlediska účinnosti se kombinace akalabrutinibu s obinutuzumabem jeví jako nejlepší, nicméně v běžné praxi se tento režim v podstatě nepoužívá, zásadní je totiž Tab. 1. Cílené malé molekuly se schválenou indikací a úhradou pro léčbu chronické lymfocytární leukemie v ČR (stav 01/2024) Látka Mechanismus účinku SPC indikace u CLL Dávkování Poznámka Akalabrutinib, obchodní název Calquence Kovalentní inhibitor Brutonovy tyrozikinázy V monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou CLL. V monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s CLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu. 100 mg 2× denně Vyšší riziko krvácení – nutnost vysazení před chirurgickými výkony a opatrnost při souběžné antikoagulační či antiagregační terapii. Ibrutinib, obchodní název Imbruvica Kovalentní inhibitor Brutonovy tyrozikinázy V monoterapii nebo v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem nebo venetoklaxem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenou CLL. V monoterapii nebo v kominaci s bendamustinem a rituximabem indikován k léčbě dospělých pacientů s CLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii. 420 mg 1× denně p. o. (tj. 3 tbl 140 mg) kontinuálně Vyšší riziko krvácení – nutnost vysazení před chirurgickými výkony a opatrnost při souběžné antikoagulační či antiagregační terapii; riziko fibrilace síní; úprava dávky při současném podávání inhibitorů cytochromu P450. Idelalisib, obchodní název Zydelig Inhibitor fosfatidylinositol 3-kinázy delta (PI3Kδ) Je indikován v kombinaci s rituximabem k léčbě dospělých pacientů s CLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu, nebo jako léčba první linie při výskytu delece 17p nebo mutace TP53 u pacientů, u nichž není vhodná žádná jiná léčba. 150 mg 2× denně p. o. kontinuálně Hlavní nehematologické nežádoucí účinky: elevace jaterních transamináz, průjem/kolitida, pneumonitida. Venetoklax, obchodní název Venclyxto Bcl-2 inhibitor V kombinaci s obinutuzumabem je indikován k léčbě pacientů s dosud neléčenou CLL. V kombinaci s rituximabem je indikován k léčbě pacientů s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu. 400 mg 1× denně p. o. (tj. 4 tbl 100 mg) kontinuálně. Zahajovací dávka je 20mg 1× denně po dobu 7 dnů. Dávka se musí po dobu 5 týdnů postupně zvyšovat až na doporučenou denní dávku 400 mg. Vyšší riziko syndromu nádorového rozpadu (TLS), proto je nutné zahajovat léčbu postupným navyšováním dávky. Zanubrutinib, obchodní název Brukinsa Kovalentní inhibitor Brutonovy tyrozikinázy Indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s CLL. 160 mg 2× denně (případně 320 mg 1× denně) Vyšší riziko krvácení – nutnost vysazení před chirurgickými výkony a opatrnost při souběžné antikoagulační či antiagregační terapii.
www.onkologiecs.cz 95 / Onkologie. 2024;18(2):92-97 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti cílené terapie u chronické lymfocytární leukemie ztráta velké výhody podávání akalabrutinibu v monoterapii, kdy se jedná pouze o perorální léčbu bez nutnosti infuzní terapie, hospitalizace apod. Ve studii ASCEND byli pacienti s relapsem/ refrakterní CLL léčeni akalabrutinibem nebo léčbou dle výběru zkoušejícího (idelalisib + rituximab nebo bendamustin + rituximab). Akalabrutinib dosáhl signifikantně delší PFS: při mediánu sledování 4 roky bylo PFS 62 % u akalabrutinibu vs. 19 % ve druhém rameni (většina pacientů dostala idelalisib + rituximab) (3). Celkového přežití (OS) bylo ve 42 měsících 78 % u akalabrutinibu versus 65 % ve druhém rameni (p = 0,078). V randomizované nezaslepené klinické studii ELEVATE-RR byl přímo porovnán akalabrutinib s ibrutinibem u pacientů s relapsem CLL s nepříznivou genetikou, tj. delecí 17p nebo delecí 11q. Bylo dosaženo stejného mediánu PFS v obou ramenech 38,4 měsíců (4). Avšak lišil se výskyt a zastoupení jednotlivých nežádoucích účinků, přičemž průjem jakéhokoliv stupně, artralgie, hypertenze, kontuze a fibrilace síní se u akalabrutinibu oproti ibrutinibu vyskytovaly méně často. Naopak bolest hlavy a kašel se vyskytovaly častěji u akalabrutinibu oproti ibrutinibu. Z klinického pohledu je nejdůležitější zejména snížení výskytu fibrilace síní jakéhokoli stupně (9,4 % akalabruinib vs. 16 % ibrutinib). Akalabrutinib může být rovněž úspěšně podáván u pacientů s předchozí intolerancí jiného kovalentního BTK inhibitoru, nikoli však při progresi na předchozí BTKi. Standardní dávkování je 100mg p.o. 2× denně do progrese či neakceptovatelné toxicity. V minulosti popisovaná kontraindikace souběžného podávání inhibitorů protonové pumpy byla vyřešena změnou preparátu na akalabrutinib-maleinát, kde toto omezení již neplatí. Ibrutinib Ibrutinib byl v roce 2014 prvním kovalentním BTKi schváleným pro použití u CLL. V registrační studii fáze III RESONATE se porovnával ibrutinib s ofatumumabem u předléčených pacientů s CLL. Finální výsledky studie při mediánu sledování 6,1 roku prokázaly signifikantně lepší PFS u ibrutinibu proti ofatumumabu (44 vs. 8 měsíců), přičemž v době analýzy 68 % pacientů randomizovaných na ofatumumab přešlo na ibrutinib (5). Mezi relativně specifickými nežádoucími účinky ibrutinibu byly pozorovány fibrilace síní, arteriální hypertenze a krvácivé příhody. Vzhledem k vyšší četnosti nežádoucích účinků, zejména fibrilací síní, se v současnosti preferují BTKi druhé generace (akalabrutinib, zanubrutinib), a to především u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Ibrutinib ale zůstává terapeutickou možností při intoleranci jiných kovalentních BTKi, resp. jako součást režimu v první linii v kombinaci s venetoklaxem. Idelalisib Jde se o selektivní perorální PI3Kδ inhibitor, který v kombinaci s rituximabem v porovnání s rituximabem + placebo dosáhl významně lepší celkovou odpověď (84 % vs. 16 %) i medián PFS (19 vs. 6 měsíců) (6). Tab. 2. Přehled možností pro 1. linii léčby CLL (https://www.hematology.cz/cervena-kniha-lecebne-postupy-v-hematologii) Hlavní léčebná možnost na základě úhradových podmínek v ČR Další léčebné možnosti (dle abecedy) Nepřítomnost delece 17p/mutace TP53 Nemocní v dobrém stavu FCR Akalabrutinib ± obinutuzumab* Ibrutinib* Ibrutinib + venetoklax* Venetoklax + obinutuzumab* Zanubrutinib* Nemocní s významnými komorbiditami Venetoklax + obinutuzumab Akalabrutinib ± obinutuzumab* Ibrutinib* Ibrutinib + venetoklax* Obinutuzumab + chlorambucil Venetoklax + obinutuzumab* Zanubrutinib* Přítomnost delece 17p/mutace TP53 BTK inhibitor (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib)§ Ibrutinib + venetoklax* Idelalisib + rituximab** Venetoklax + obinutuzumab*** *Léčba nemá t. č. v ČR stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění **U pacientů, u nichž není vhodná žádná jiná léčba ***Úhrada t. č. pouze pro nemocné s významnými komorbiditami §Zejména u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem by měly být preferovány BTK inhibitory 2. generace (akalabrutinib, zanubrutinib) FCR = fludarabin + cyklofosfamid + rituximab Tab. 3. Možnosti léčby relapsu/refrakterní CLL (https://www.hematology.cz/cervena-kniha-lecebnepostupy-v-hematologii) Předchozí léčba CLL Hlavní léčebná možnost (dle abecedy) Bez předchozí terapie kovalentním BTK inhibitorem nebo venetoklaxem BTK inhibitor (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib)*§ Venetoklax + rituximab Kovalentní BTK inhibitor – progrese Venetoklax + rituximab Kovalentní BTK inhibitor – intolerance Alternativní kovalentní BTK inhibitor Venetoklax + rituximab Venetoklax – progrese/intolerance BTK inhibitor (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) Venetoklax – pozdní relaps** BTK inhibitor (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib) Venetoklax + rituximab *Kontinuální léčba BTK inhibitorem je preferována při přítomnosti delece 17p/mutace TP53 **Pozdní relaps není po léčbě venetoklaxem v současné době jasně definován, předpokládá se trvání předchozí remise minimálně 1 rok po dokončení léčby §Zejména u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem by měly být preferovány BTK inhibitory 2. generace (akalabrutinib, zanubrutinib)
ONKOLOGIE / Onkologie. 2024;18(2):92-97 / www.onkologiecs.cz 96 HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti cílené terapie u chronické lymfocytární leukemie V současné době je použití idelalisibu značně limitované, a to především z důvodu četnějších nežádoucích účinků. Mezi nejčastější a potenciálně velmi závažné patří hlavně průjem/kolitida. Výjimečně jej v běžné praxi můžeme využít po vyčerpání jiných terapeutických možností. Venetoklax Venetoklax je první a dosud jediný selektivní Bcl-2 inhibitor schválený pro použití v léčbě CLL. V prvních klinických studiích prokázal významnou a rychlou klinickou aktivitu, což ale bylo provázeno zvýšeným rizikem syndromu nádorového rozpadu (TLS). Po zavedení postupného zvyšování dávky (ramp-up) na začátku léčby (vždy po týdnu 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg a finální dávka 400 mg 1× denně p. o.) a dalších preventivních opatření, téměř nebyly pozorovány klinicky významné TLS. Často je u venetoklaxu pozorována neutropenie, kterou ale lze ve většině případů rychle vyřešit podáváním růstových faktorů (G-CSF). Oproti BTKi nemá venetoklax v zásadě žádné „specifické“ nežádoucí účinky. Výhodou režimů s venetoklaxem je fixní délka podávání, tj. v první linii v kombinaci s obinutuzumabem 1 rok a v relapsu v kombinaci s rituximabem 2 roky. Předpokladem umožňujícím fixní délku terapie je vysoká účinnost venetoklaxu s vysokým počtem kompletních remisí, včetně remisí s nedetekovatelnou minimální reziduální nemocí (MRN). V první linii ve studii CLL14 byl u komorbidních pacientů (CIRS > 6, clearance kreatininu < 70 ml/min) porovnáván venetoklax + obinutuzumab (venetoklax podáván po fixní délku 12 měsíců) vs. chlorambucil + obinutuzumab (7). Při 5letém sledování bylo PFS v režimu s venetoklaxem 63 % vs. 27 % ve druhém rameni. V době ukončení terapie dosáhl venetoklax-obinutuzumab vysokého zastoupení nedetekovatelné MRN (76 % v periferní krvi, 57 % v kostní dřeni). Nověji byla publikována data ze studie CLL13, kam byli zařazováni fit pacienti s CLL (CIRS ≤ 6, normální clearance kreatininu) (8). Pacienti byli randomizováni do čtyř ramen: chemoimunoterapie (FCR nebo BR), VenR, VenO, nebo VenO + ibrutinib (délka podávání venetoklaxu byla ve všech ramenech 1 rok). Režim VenO vs. chemoimunoterapie dosáhl statisticky významně vyššího počtu nedetekovatelné MRN v periferní krvi (86,5 % vs. 52 %, p < 0,0001) a vyššího PFS ve třech letech (88 % vs. 76 %, p < 0,0001). Pacienti s relapsem CLL byli v randomizované studii MURANO léčeni režimem VenR (venetoklax po dobu 2 let) nebo režimem BR. Při 5letém sledování dosáhla kombinace VenR významně delší medián PFS 54 měsíců vs. 17 měsíců (9). Významný rozdíl byl i v OS (VenR medián nedosažen vs. 87,8 měs. u BR), a to přesto, že většina pacientů s relapsem po BR dostala cílenou léčbu. Zanubrutinib Zanubrutinib je dalším kovalentním BTKi 2. generace, který byl v roce 2022 schválen pro léčbu CLL. Ve studii studii SEQUOIA v první linii prokázal zanubrutinib v porovnání s kombinací BR delší PFS ve 2 letech (86 % vs. 70 %), při prodlouženém mediánu sledování 43,7 měsíců potom bylo PFS 82,4 % vs. 50 % (10). Další randomizovaná nezaslepená studie ALPINE byla designována jako přímé porovnání zanubrutinibu a ibrutinibu u pacientů s relapsem CLL (11). Ve 2 letech bylo PFS 78,4 % v případě zanubrutinibu a 65,9 % u ibrutinibu. Důležité bylo i porovnání nežádoucích účinků, přičemž bezpečností profil zanubrutinibu byl příznivější s nižším počtem nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby a zejména s nižším výskytem fibrilací síní jakéhokoli stupně (5,2 % vs. 13,3 %). Podobně jako u akalabrutinibu je rovněž zanubrutinib terapeutickou alternativou v případě intolerance na jiný kovalentní BTKi. Podle studie fáze 2 u B-lymfocytárních malignit většina pacientů neměla recidivu intolerance, která se objevila na předchozím BTKi (12). Ibrutinib + venetoklax Tato kombinace BTK a Bcl-2 inhibitorů má již od roku 2022 v Evropě schválenou indikaci k léčbě CLL v první linii, v ČR ale nemá dosud stanovenou úhradu. Jednou z výhod tohoto režimu je kromě vysoké účinnosti i úvodní podání 3 cyklů monoterapie ibrutinibem (následované 12 měsíci kombinované terapie), což významně snižuje riziko TLS při následném zahájení venetoklaxu. Studie fáze 3 GLOW porovnávala ibrutinib + venetoklax proti režimu chlorambucil + obinutuzumab u starších a/nebo komorbidních pacientů v první linii (13). Ve 4 letech bylo PFS 75 % vs. 25 % a rovněž i celkové přežití bylo významně vyšší (88 % vs. 78 %). Ve studii fáze 2 CAPTIVATE byli mladší a fit nemocní rovněž léčeni režimem ibrutinib- -venetoklax (14). V kohortě s fixní délkou byly celkové odpovědi na léčbu 96 %, přičemž 56 % dosáhlo kompletní remise a PFS ve 2 letech bylo 95 %. Pirtobrutinib Pirtobrutinib je nekovalentní (reverzibilní) BTKi, který dosud nemá v Evropě schválenou indikaci na léčbu CLL, ale vzhledem k pokročilosti klinického zkoušení lze jeho využití v běžné praxi v blízké době očekávat. Jednou z jeho výhod je účinnost také u pacientů s CLL, kteří progredovali na předchozím kovalentním BTKi (15). V této studii u výrazně předléčených pacientů s mediánem 3 předchozích linií léčby (z nich 40 % bylo předléčeno i venetoklaxem), byla celková odpověď na pirtobrutinib 82,2 %, medián PFS 19,6 měsíců. Závěr Účinnost léčby a prognóza pacientů s CLL se v posledních letech dramaticky zlepšily s příchodem cílených malých molekul. Důležité je posouvat cílenou léčbu již do první linie, což prokazatelně vede k delšímu celkovému přežití nemocných s CLL. Chemoterapie je již v současné době u CLL využívána minimálně a s očekávaným dalším rozšířením úhrady cílených léků se její použití dále omezí. V příštích letech můžeme očekávat nárůst pacientů již tzv. dvojitě exponovaných, případně i dvojitě refrakterních (tj. po kovalentním BTKi a venetoklaxu), kde v současné době nemáme v praxi vhodnou terapeutickou alternativu. Naději v tomto směru nabízí zejména nekovalentní BTKi, které mají prokázanou účinnost i v této situaci. Navíc aktuálně probíhá řada klinických studií, které kombinují v současnosti používané i další nové BTKi a Bcl-2i, případně i s anti-CD20 protilátkou. Některé studie využívají i monitorace MRN k ovlivnění délky léčby, což může být v budoucnu další zajímavá strategie léčby CLL.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=