ONKOLOGIE / Onkologie. 2024;18(4):279-282 / www.onkologiecs.cz 280 SDĚLENÍ Z PRAXE Fruchintinib v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu ukázaly dlouhý plazmatický poločas umožňující dávkování jednou denně, přičemž doporučily denní dávku 5 mg. Studie FRESCO Povzbudivé výsledky studie fáze Ib (5) u předléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem vedly k realizaci multicentrické randomizované studie fáze III FRESCO (6). Vstupní kritéria zařazení vyžadovala předléčenost nejméně dvěma liniemi terapie pro metastatické onemocnění, věk 18–75 let, výkonnostní stav ECOG 0–1 a ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥50%. Vylučovací kritéria zahrnovala pacienty s hypertenzí, proteinurií ≥ 2+, jakékoliv aktuální či předchozí metastatické postižení mozku a komorbidity spojené se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení či perforace. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podání fruchintinibu v dávce 5 mg jedenkrát denně po dobu 21 dní v rámci 28denního cyklu léčby, nebo k podání placeba ve stejném režimu. Léčba probíhala do progrese, nezvladatelné toxicity či odvolání souhlasu pacienta. Primárním cílem studie bylo celkové přežití, mezi sekundární cíle patřilo přežití bez progrese, četnost objektivních odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi, trvání stabilizace onemocnění a bezpečnostní profil. Ve studii nebyl povolen přechod mezi rameny po progresi. Celkově bylo mezi lety 2014 až 2016 zařazeno 416 pacientů, z toho 278 k aktivní léčbě a 138 k podání placeba. V rameni léčeném fruchintinibem došlo ke statisticky signifikantnímu prodloužení mediánu celkového přežití na 9,3 měsíce v porovnání s 6,57 měsíce v rameni s placebem korespondující s 35% poklesem rizika úmrtí (HR 0,65 [95% CI, 0,51–0,83]; p < 0,001). Medián přežití bez progrese při léčbě fruchintinibem činil 3,71 měsíce oproti 1,84 měsíce u placeba (HR 0,26 [95% CI, 0,21–0,34]; p < 0,001). Fruchintinib navodil kontrolu onemocnění u 62,2 % pacientů v porovnání s 12,3 % v placebo rameni. Nejčastější nežádoucí příhody jakéhokoliv stupně při léčbě fruchintinibem zahrnovaly rozvoj arteriální hypertenze u 55,4 % pacientů, hand-foot syndrom u 49,3%, proteinurie u 42,1% pacientů. Nežádoucí příhody stupně 3–4 reportované při léčbě fruchintinibem seřazené dle četnosti zahrnovaly arteriální hypertenzi (21,2 %), hand- -foot syndrom (10,8 %) a proteinurii (3,2 %). Ukončení léčby v důsledku nežádoucí příhody nastalo u 15,1% pacientů v aktivním rameni oproti 5,8 % pacientům s placebem. Přerušení léčby či redukce dávky fruchintinibu byly zaznamenány u 47,1 % pacientů. Studie FRESCO měla několik slabin; první spočívala v nízkém počtu pacientů předléčených cílenou léčbou zejména antiangiogenními preparáty. Dále v době publikace výsledků studie FRESCO již byly v reálné klinické praxi používány léčebné alternativy jako regorafenib nebo trifluridin/tipiracil, a proto byla volba placeba do srovnávacího ramene designově zastaralá. Nejdůležitější limitaci představovala čistě čínská kohorta pacientů. Studie FRESCO-2 Odpovědí na tyto skutečnosti byla multicentrická, mezinárodní studie fáze III FRESCO-2 (7), v níž byli zařazeni pacienti ve 124 centrech napříč Evropou, Severní Amerikou, Asií a Austrálií. Základním rozdílem v designu nad rámec předléčenosti oxaliplatinou, 5-fluorouracilem, irinotekanem anti-VEGF terapií a anti-EGFR terapií u RAS wildtype nádorů představovala podmínka předléčenosti trifluridin/tipiracilem a/nebo regorafenibem ve třetí linii a také v rámci molekulárních subtypů imunoterapií u nádorů s mikrosatelitovou instabilitou/deficitem mismatch repair genů (MSI/dMMR) a BRAF cílenou léčbou u BRAF V600E mutovaných nádorů. Stejně jako ve studii FRESCO byli vhodní pacienti přiřazeni v poměru 2 : 1 do aktivního ramene s fruchintinibem, nebo do ramene s placebem v dávkovacím režimu 5 mg jedenkrát denně po dobu 21 dnů a následných 7 dní pauzy. Ani v této studii nebyl povolen přechod mezi rameny po progresi. Primárním cílem studie bylo opět celkové přežití, sekundární cíle pak zahrnovaly přežití bez progrese, četnost objektivních odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi, bezpečnost a kvalitu života. Do studie bylo nakonec mezi srpnem 2020 až prosincem 2021 zařazeno 691 pacientů, z toho 461 k podání fruchintinibu a 230 k podání placeba. Nejvyšší zastoupení pacientů měla se 71,6 % Evropa, následovaná Severní Tab. 1. Demografické charakteristiky studiové populace Parametr n (%) Fruchintinib + BSC n = 461 Placebo + BSC n = 230 Věk Medián (rozpětí) ≥ 65 let 64 (56–70) 214 (46) 64 (56–69) 111 (48) Pohlaví Ženy Muži 216 (47) 245 (53) 90 (39) 140 (61) Region Severní Amerika Evropa Japonsko Austrálie 82 (18) 329 (71) 40 (9) 10 (2) 42 (18) 166 (72) 16 (7) 6 (3) ECOG PS 0 1 196 (43) 265 (57) 102 (44) 128 (56) Primární místo při první diagnóze Levá část tračníku Pravá část tračníku Levý i pravý tračník Neznámá lokalizace v tračníku Rektum 192 (42) 97 (21) 4 (1) 25 (5) 143 (31) 92 (40) 53 (23) 2 (1) 13 (6) 70 (30) Jaterní metastázy Ano Ne 339 (74) 122 (26) 156 (68) 74 (32) Doba trvání metastatické nemoci ≤ 18 měsíců > 18 měsíců 37 (8) 424 (92) 13 (6) 217 (94) RAS status Wild type Mutovaný 170 (37) 291 (63) 85 (37) 145 (63) BRAF V600E mutace Ne Ano Jiné/neznámo 401 (87) 7 (2) 53 (11) 198 (86) 10 (4) 22 (10) Předchozí linie léčby (metastatické onemocnění) Medián (rozpětí) ≤ 3 > 3 4 (3–6) 125 (27) 336 (73) 4 (3–6) 64 (28) 166 (72) Předchozí terapie VEGF inhibitor EGFR inhibitor 445 (97) 180 (39) 221 (96) 88 (38) Předchozí trifluridin/ tipiracil nebo regorafenib Trifluridin/tipiracil Regorafenib Obojí 240 (52) 40 (9) 181 (39) 121 (53) 18 (8) 91 (40)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=