www.onkologiecs.cz / Onkologie. 2024;18(4):279-282 / ONKOLOGIE 281 SDĚLENÍ Z PRAXE Fruchintinib v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Amerikou s 18 % pacientů a 9% zastoupení asijské populace. Ve studiové populaci byli pacienti předléčeni anti-VEGF terapií 96 %, a anti-EGFR terapií v 39 %, což korespondovalo s 37% zastoupením RAS wildtype onemocnění. BRAF mutace byla přítomna u 2,4 % a MSI/ dMMR u 1,3 % pacientů. Medián předchozích léčebných linií činil 4 (3–6), přičemž 52 % pacientů před vstupem do studie podstoupilo terapii samotným trifluridin/tipiracilem, 8 % pak samotným regorafenibem a 39% pak oběma léčivy. Léčba fruchintinibem byla v porovnání s placebem spojena se statisticky signifikantním prodloužením mediánu celkového přežití na 7,4 měsíce oproti 4,8 měsíce u placeba, a došlo tudíž k 34% snížení rizika úmrtí (HR 0,66, CI 0,55–0,80), p < 0,0001 (Graf 1). Také v dalších parametrech bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení; medián přežití bez progrese činil v rameni s fruchintinibem 3,7 měsíce, u placeba 1,8 měsíce, léčba fruchintinibem byla spojena s 68% snížením rizika progrese onemocnění (HR 0,32, CI 0,27–0,39, p < 0,0001). Podskupinové analýzy přežití bez progrese ukázaly konzistentní efekt napříč všemi zkoumanými podskupinami. Podskupinová analýza celkového přežití pak také prokázala efekt ve většině podskupin, kromě těch s velmi malými počty pacientů. Zásadní je potvrzení profitu fruchintinibu u pacientů předléčených anti-VEGF preparáty (HR 0,683 (0,565–0,827)) a také v situaci předchozí léčby jak samotným trifluridin/tipiracilem, tak i trifluridin/tipiracilem a regorafenibem. Podskupina předléčená samotným regorafenibem čítala velmi malý počet (58) pacientů, čímž lze vysvětlit absenci signifikantního benefitu. Nejčastější odpovědí na léčbu fruchintinibem byla stabilizace onemocnění, která byla zaznamenána u 54 % pacientů v aktivním rameni, zatímco v rameni s placebem nastala u 16 % pacientů. Nebyly reportovány žádné kompletní odpovědi v žádné z léčebných ramen a parciální odpověď byla popsána u 2 % pacientů v aktivním rameni a žádného pacienta s placebem. Kontroly onemocnění bylo dosaženo u 56% pacientů s fruchintinibem a 16 % pacientů s placebem. Pozoruhodné je trvání odpovědi na léčbu fruchintinibem, jenž činilo 10,7 měsíce, oproti 2,1 měsícům u placeba. Bezpečnostní profil fruchintinibu byl v souladu s výsledky předchozích studií, nejčastější nežádoucí příhody (Tab. 2) zahrnovaly arteriální hypertenzi, astenii, průjem a hand-foot syndrom. Proteinurie byla zaznamenána u 18 % pacientů, avšak pouze u 2 % dosáhla závažnost grade ≥ 3, pokles ejekční frakce levé komory byl zaznamenán u 1 % pacientů, čímž se nelišil od kontrolního ramene s placebem s 1 % výskytu. Perforace gastrointestinálního traktu byly zaznamenány u 4 % pacientů, z toho u 2 % grade ≥ 3. V rameni s fruchintinibem došlo k přerušení dávky v důsledku nežádoucích příhod u 47 % pacientů, zatímco redukce dávky byla provedena u 24 % pacientů, a to z důvodu hand-foot syndromu, arteriální hypertenze a astenie. Podíly pacientů, kteří ukončili léčbu v důsledku nežádoucích příhod, byly v obou ramenech obdobné (21 % při fruchintinibu vs. 20 % u placeba). Závěr Antiangiogenní terapie se v léčbě kolorektálního karcinomu úspěšně uplatňuje již od roku 2004, kdy kombinace bevacizumabu s chemoterapií v první linii léčby prokázala zlepšení celkového přežití (8). Potvrzení benefitu přinesly také studie v druhé (9–11) a třetí linii (12) léčby metastatického onemocnění. Pozoruhodné jsou však účinky fruchintinibu v rámci tyrosinkinázových inhibitorů, které jsou u této diagnózy zastoupeny pouze regorafenibem na základě výsleků studie CORRECT (13). Naproti tomu řada dalších studií s jinými zástupci tyrosinkinázových inhibitorů zahrnující axitinib (14), sorafenib (15) nebo sunitinib (16) nepřinesla důkazy o účinnosti. Mechanismus účinku fruchintinibu zaměřený na inhibici VEGFR 1–3 s potlačenou tyrosinkinázovou aktivitou na jiných receptorech Graf 1. Medián celkového přežití Medián OS u pacientů s dříve léčeným mCRC Pravděpodobnost přežití (%) Doba od randomizace (měsíce) Pacienti v riziku 4,8 měsíců (95% CI: 4,0–5,8) 7,4 měsíců (95% CI: 6,7–8,2) Fruchintinib + BSC (n = 461) Fruchintinib + BSC Placebo + BSC 461 230 449 216 429 184 395 153 349 125 297 105 266 89 224 73 184 63 143 45 113 37 79 31 58 20 41 15 23 10 14 6 7 3 4 2 4 1 0 0 Placebo + BSC (n = 230) 2,6měsíční rozdíl HR = 0,66 (95% CI: 0,55–0,80); P < 0,001 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Tab. 2. Shrnutí nejvýznamnějších nežádoucích příhod ve studii FRESCO-2 Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 15 % pacientů ve FRESCO-2 Fruchintinib + BSC (n = 456) Placebo + BSC (n = 230) Nežádoucí účinek Všechny stupně (%) Stupně 3/4 (%) Všechny stupně (%) Stupně 3/4 (%) Hypertenze 37 14 9 1 Astenie 34 8 23 4 Snížená chuť k jídlu 27 2 17 1 Průjem 24 4 10 0 Hypotyreóza 21 < 1 < 1 0 Únava 20 4 16 1 Syndrom ruka-noha 19 6 3 0 Bolest břicha 18 3 16 3 Nauzea 17 1 18 1 Proteinurie 17 2 5 1 Zácpa 17 < 1 10 0 Porucha hlasu 16 0 5 0 Stomatitida 15 2 3 < 1
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=