HLAVNÍ TÉMA – KARCINOM ŽALUDKU Lokoregionálně pokročilý karcinom gastroesophageální junkce a žaludku: minulost, současnost, budoucnost Her2 negativní metastatický karcinom žaludku Her2 pozitivní metastatický karcinom žaludku Nové cíle v léčbě karcinomu žaludku Trifluridin/tipiracil ve 4. linii léčby metastatického karcinomu distálního jícnu a kardie PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Využití kontrastních látek při plánovacím CT v radioterapii SDĚLENÍ Z PRAXE Efekt léčby kombinací trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem Fanconiho syndrom po podání ifosfamidu u pacientky s Ewingovým sarkomem Cemiplimab v léčbě lokoregionálně metastazujícího kožního spinocelulárního karcinomu Fruchintinib v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu www.solen.cz | www.onkologiecs.cz | ISSN 1802-4475 | Ročník 18 | 2024 Onkologie 2024 Časopis je indexován v: EMBASE, Scopus
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 231 SLOVO ÚVODEM Léčba nádorů žaludku Léčba nádorů žaludku Vážené kolegyně, vážení kolegové, hlavním tématem tohoto vydání časopisu Onkologie jsou nádory žaludku, kde byly v posledních letech publikovány výsledky řady přelomových studií, které vedly ke změně léčebného přístupu k tomuto onemocnění. Globálně se jedná o 5. nejčastější malignitu a současně je to 5. nejčastější příčina úmrtí na zhoubné onemocnění. Ve střední a západní Evropě je patrný pokles incidence distálních nádorů žaludku a současný vzestup proximálně uložených nádorů – kardie a gastroesophageální junkce. Vzhledem k rostoucí incidenci, anatomické lokalizaci a obdobnému terapeutickému přístupu jsou diskutovány i tyto nádory. V případě lokoregionálně pokročilých stadií onemocnění je diskutován vývoj terapeutického přístupu od primárního operačního výkonu v minulosti, přes současný standard (perioperační chemoterapii), až po nové trendy kombinující perioperační chemoterapii s cílenou terapií, či imunoterapií. Nicméně na případné začlenění těchto nových trendů do guidelines budeme muset vyčkat výsledků aktuálně probíhajících studií. Zvláště zajímavá je populace MSI-H lokoregionálně pokročilých nádorů, kde je imunoterapie spojena s vysokou mírou dosažených pCR, což otevírá diskuzi o možném non-operačním řešení těchto pacientů. U pacientů s Her2 negativním metastatickým karcinomem žaludku byla dlouhodobě standardem léčba platinovým dubletem. V současnosti má pevné místo v léčbě vhodných pacientů kombinace chemoterapie s imunoterapií v 1. linii onemocnění. Současně jsou diskutovány i možnosti léčby po progresi onemocnění, kde se ukazuje, že obdobně jako v případě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem je pokračující léčba dalšími řadami systémové terapie spojena s kontrolou onemocnění a prodloužením přežití. Her2 pozitivní metastatický karcinom žaludku byl dlouhodobě léčen v 1. linii léčby chemoterapií s trastuzumabem. Článek přináší četné negativní studie v rámci této populace pacientů, kdy jednou z příčin může být i značná časová a prostorová heterogenita exprese Her2. I zde ale recentně došlo k průlomu, kdy je kombinace chemoterapie, cílené terapie a imunoterapie spojena s prodloužením přežití. Navíc se zdá, že trastuzumab deruxtecan si „našel“ další diagnózu, kde je spojený s významným klinickým benefitem. Lepší poznání molekulárního podkladu nádorových onemocnění vede k identifikaci nových potenciálně targetabilních cílů. V případě nádorů žaludku je to nová podskupina, tzv. CLDN 18.2 pozitivní karcinom, kde je terapie zolbetuximabem v kombinaci s chemoterapií akceptována jako nový standard léčby. Další podskupinou je FGFR2b pozitivní karcinom, kde výsledky studií fáze II přinesly slibné signály. V současnosti probíhající studie fáze III mají za cíl definitivně prokázat význam blokování FGFR2b, bemarituzumabem. Specifickou populací, která je diskutována, je i MSI-H karcinom žaludku, kde imunoterapie je spojena s hlubokou mírou odpovědi a dlouhodobou kontrolou onemocnění. Konečně prezentovaná kazuistika dokladuje význam sekvenční terapie, která může být spojena s dlouhodobou kontrolou onemocnění v případě racionální volby jednotlivých linií. Věřím, že následující články vás zaujmou a pomohou zorientovat se v nových možnostech systémové léčby tohoto onemocnění. Přeji vám příjemné čtení. Marián Liberko Onkologická klinika, 3. LF UK a FNKV, Praha ONKOLOGIE ROČNÍK 18, 2024, ČÍSLO 4 TIRÁŽ Redakční rada: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., MUDr. Viera Bajčiová, CSc., prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D., MUDr. Miroslav Důra, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., doc. MUDr. Ondřej Kodet, Ph.D., MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D., MUDr. Ivana Krajsová, MUDr. Juraj Kultan, MUDr. Marián Liberko, MUDr. Zdeněk Linke, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D., doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MUDr. Vladimíra Stáhalová, doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D., MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D., MUDr. Martin Špaček, Ph.D., doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D., doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová, kultanova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulkova, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, mob.: 734 567 854 Daniela Stojanovski, stojanovski@solen.cz Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, mob.: 721 603 709 Citační zkratka: Onkologie. Registrace MK ČR pod číslem 17305 ISSN 1802-4475 (print) ISSN 1803-5345 (on-line) Časopis je indexován v: EMBASE, Scopus. Články prochází recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné pěti čísel časopisu včetně supplement na rok 2024. ČR: tištěná 1 350 Kč, elektronická 810 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335.
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 232 OBSAH Obsah SLOVO ÚVODEM 231 Marián Liberko Léčba nádorů žaludku HLAVNÍ TÉMA – KARCINOM ŽALUDKU 237 Marián Liberko, Renata Soumarová Lokoregionálně pokročilý karcinom gastroesophageální junkce a žaludku: minulost, současnost, budoucnost 244 Marián Liberko, Renata Soumarová Her2 negativní metastatický karcinom žaludku 249 Marián Liberko, Renata Soumarová Her2 pozitivní metastatický karcinom žaludku 254 Marián Liberko, Renata Soumarová Nové cíle v léčbě karcinomu žaludku 259 Marián Liberko, Renata Soumarová Trifluridin/tipiracil ve 4. linii léčby metastatického karcinomu distálního jícnu a kardie Využíváme systém CrossRef. S články můžete snadno pracovat díky jednoznačnému identi kátoru DOI. S NÁMI SE NEZTRATÍTE Časopis je indexován v databázích EBSCO a Scopus
Zkrácená informace o přípravku Uperold® Složení: Kalcifediol 255 mikrogramů v 1 měkké tobolce. Indikace: Léčba deficience vitaminu D (tj. hladina 25(OH)D < 25 nmol/l) u dospělých. Prevence deficience vitaminu D u dospělých s identifikovanými riziky, jako jsou pacienti s malabsorpčním syndromem, chronickým onemocněním ledvin, minerální a kostní poruchou (CKD-MBD) nebo jinými identifikovanými riziky. Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy u pacientů s deficiencí vitaminu D nebo s rizikem deficience vitaminu D. Dávkování: Jedna tobolka jednou měsíčně. U některých pacientů mohou být nutné vyšší dávky, maximálně 1 tobolka týdně. Kontraindikace: Hypersenzitivita na složky přípravku, hyperkalcemie (sérový vápník > 2,6 mmol/l) nebo hyperkalciurie, kalciová litiáza, hypervitaminóza D. Upozornění: Je nutný odpovídající příjem vápníku v potravě. Pro kontrolu terapeutických účinků proto mají být kromě 25(OH)D monitorovány následující parametry: sérový vápník, fosfor a alkalická fosfatáza a také vápník a fosfor v moči za 24 hodin. U poruchy funkce ledvin, srdečního selhání, sarkoidózy, tuberkulózy nebo jiného granulomatózního onemocnění podávat s opatrností a monitorovat – viz plné znění Souhrnu údajů o přípravku (SPC). Kalcifediol může interferovat se stanovením cholesterolu a vést k falešnému zvýšení cholesterolu v séru. Neužívat během těhotenství a při kojení. Symptomy a léčba předávkování viz plné znění SPC. Interakce: Fenytoin, fenobarbital, primidon a další induktory enzymů; srdeční glykosidy; léky, které snižují absorpci kalcifediolu, jako je kolestyramin, kolestipol nebo orlistat; parafin a minerální olej; thiazidová diuretika; některá antibiotika, jako je penicilin, neomycin a chloramfenikol; látky vázající fosfáty, jako jsou soli hořčíku; verapamil, vitamin D; doplňky vápníku; kortikosteroidy. Viz plné znění SPC. Nežádoucí účinky: Neznámá frekvence: hypersenzitivní reakce (jako je anafylaxe, angioedém, dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém / lokální otok a erytém); hyperkalcemie a hyperkalciurie. Balení: 5 měkkých tobolek. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG, Berlín, Německo. Reg. číslo: 86/035/22-C. Datum poslední revize: 17. 10. 2023. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis, není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním si přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku, kde najdete úplný seznam nežádoucích účinků, kontraindikací a opatření pro použití. Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Uperold 255 mikrogramů měkké tobolky, poslední revize textu 17. 10. 2023. 2. Pérez-Castrillon JL, Duenas-Laita A, Brandi ML, et al. Calcifediol is superior to cholecalciferol in improving vitamin D status in postmenopausal women: a randomized trial. J Bone Miner Res. 2021;36(10):1967-1978. 3. PérezCastrillon JL, Usategui-Martin R, Pludowski P. Treatment of Vitamin D Deficiency with Calcifediol: Efficacy and Safety Profile and Predictability of Efficacy. Nutrients. 2022;14(9):1943. 4. Amrein K, Scherkl M, Hoffmann M, et al. Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide. Eur J Clin Nutr. 2020;74(11):1498-1513. Popis studie ref. č. 2 (Peréz et al., 2021): Design studie: Roční dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná multicentrická mezinárodní klinická studie fáze III-IV pro posouzení superiority. Cíl studie: Vyhodnotit účinnost a bezpečnost kalcifediolu 255 μg ve formě měkkých tobolek u postmenopauzálních žen s nedostatkem vitaminu D ve srovnání s cholekalciferolem. Pacienti: Pacientky (n = 303) s výchozí sérovou hladinou 25(OH)D < 50 nmol/l byly randomizovány v poměru 1:1:1 k užívání kalcifediolu 255 μg/ měsíc po dobu 12 měsíců (skupina A1), kalcifediolu 255 μg/měsíc po dobu 4 měsíců a placeba po dobu následujících 8 měsíců (skupina A2), nebo k užívání cholekalciferolu 25 000 IU/měsíc po dobu 12 měsíců (skupina B). Primární cílový parametr: Procentuální podíl pacientek se sérovými hladinami 25(OH) D > 75 nmol/l po 4 měsících. Výsledky: Ve 4. měsíci dosáhlo sérových hladin 25(OH)D > 75 nmol/l 35,0% postmenopauzálních žen léčených kalcifediolem a 8,2 % žen léčených cholekalciferolem (p < 0,0001). V žádné ze studovaných skupin nebyly hlášeny relevantní bezpečnostní problémy související s léčbou. Určeno pouze odborníkům ve smyslu zákona 40/1995 Sb. Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4 – Michle, tel.: 267 199 333, e-mail: office@berlin-chemie.cz CZ-UPE-04-2024-v02-press Materiál schválen: červenec 2024 Indikace přípravku Uperold®:1 • Léčba deficience vitaminu D (tj. hladina 25(OH)D < 25 nmol/l) u dospělých. • Prevence deficience vitaminu D u dospělých s identifikovanými riziky, jako jsou pacienti s malabsorpčním syndromem, chronickým onemocněním ledvin, minerální a kostní poruchou (CKD-MBD) nebo jinými identifikovanými riziky. • Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy u pacientů s deficiencí vitaminu D nebo s rizikem deficience vitaminu D. JEDNA TOBOLKA JEDNOU MĚSÍČNĚ ŘEŠENÍ PRO MNOHO PACIENTŮ1,4 JEDNODUCHÉ DÁVKOVÁNÍ1 RYCHLEJŠÍ EFEKT2 ÚČINNÁ LÉČBA1,2 PREDIKOVATELNÉ VÝSLEDKY3 O KROK NAPŘED V LÉČBĚ I PREVENCI1 NEDOSTATKU VITAMINU D Novinka
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 234 OBSAH PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 262 Karolína Michaličková, Jakub Grepl Využití kontrastních látek při plánovacím CT v radioterapii SDĚLENÍ Z PRAXE 266 Stanislav Batko, Jiří Pudil Efekt léčby kombinací trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem 271 Ondřej Lukáč Fanconiho syndrom po podání ifosfamidu u pacientky s Ewingovým sarkomem 275 Linda Řandová Cemiplimab v léčbě lokoregionálně metastazujícího kožního spinocelulárního karcinomu 279 Stanislav Batko Fruchintinib v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Čtvrtstoletí zkušeností se vzděláváním lékařů www.solen.cz V našich časopisech jsme vydali 16 523 odborných článků Při on-line vzdělávání jsme zaregistrovali 31 960 lékařů Uspořádali jsme 1 140 kongresů a seminářů Počet zobrazení webových stránek našich časopisů je 959 120 za měsíc Nevěnujeme se jen práci. V Solenu se narodilo 45 dětí
Informace o předepisování naleznete na následující straně. Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Xtandi (enzalutamide). 2. Úhradová vyhláška Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL): https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/leciva/0222450, navštíveno – květen 2024. XTANDI™je hrazen k léčbě dospělých mužů v indikacích:1,2 • Metastatický hormon senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) v kombinaci s androgenní deprivační léčbou; • Vysoce rizikový nemetastatický kastračně-rezistentní karcinom prostaty (CRPC); • Metastatický CRPC, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována; • Metastatický CRPC, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem. Není na co čekat! XTANDITM je volbou pro muže s mHSPC.1
Astellas Pharma s.r.o., Rohanské nábřeží 678/29, 186 00 Praha 8 – Karlín, www.astellas.com/cz 06/2024 | MAT-CZ-XTD-2024-00004 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU Xtandi (enzalutamidum). Složení: jedna potahovaná tableta obsahuje enzalutamidum 40 mg. Indikace: *léčba v monoterapii nebo v kombinaci s androgen deprivační léčbou u dospělých mužů s vysoce rizikovým biochemicky rekurentním (BCR) nemetastazujícím hormon senzitivním karcinomem prostaty (nmHSPC), kteří nejsou vhodní k záchranné („salvage“) radioterapii, léčba dospělých mužů s metastazujícím hormon senzitivním karcinomem prostaty (mHSPC) v kombinaci s androgenní deprivační léčbou; léčba dospělých mužů s vysoce rizikovým nemetastazujícím kastračně-rezistentním karcinomem prostaty (CRPC); léčba dospělých mužů s metastazujícím CRPC, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována; léčba dospělých mužů s metastazujícím CRPC, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem. Dávkování a způsob podání: doporučená dávka je 160 mg enzalutamidu (čtyři 40mg potahované tablety) jako jedna denní perorální dávka. U pacientů s CRPC nebo mHSPC, kteří nepodstoupili chirurgickou kastraci, je zapotřebí během léčby pokračovat ve farmakologické kastraci pomocí analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH). *Pacienti s vysoce rizikovým BCR nmHSPC mohou být léčeni přípravkem Xtandi s analogem LHRH nebo bez něj. U pacientů, kteří užívají přípravek Xtandi s analogem LHRH nebo bez něj, lze léčbu přerušit, pokud jsou hodnoty PSA po 36 týdnech léčby nedetekovatelné (< 0,2 ng/ml). Léčba má být znovu zahájena, pokud se hodnoty PSA zvýší na ≥ 2,0 ng/ml u pacientů s předchozí radikální prostatektomií, nebo na ≥ 5,0 ng/ml u pacientů a předchozí primární radioterapií. Pokud jsou hodnoty PSA detekovatelné (≥ 0,2 ng/ml) po 36 týdnech léčby, má léčba pokračovat. Jestliže pacient dostává silný inhibitor CYP2C8, dávka enzalutamidu má být snížena na 80 mg jednou denně. U starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce jater; u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Způsob podání: určeno k perorálnímu podání, potahované tablety se musí se polykat celé, zapíjet vodou. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v SPC. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Riziko epileptického záchvatu: Užívání enzalutamidu je spojováno s epileptickým záchvatem. Rozhodnutí pokračovat v léčbě u pacientů, u kterých došlo k epileptickému záchvatu, musí být hodnoceno individuálně. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) u pacientů užívajících Xtandi (viz bod 4.8). PRES je vzácná, reverzibilní, neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjecími symptomy, včetně epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slepoty a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze. Diagnostika PRES vyžaduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, přednostně zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů, u kterých se projevil PRES, je doporučeno přerušení léčby přípravkem Xtandi. Druhé primární malignity: V klinických studiích byly hlášeny druhé primární malignity u pacientů léčených enzalutamidem. Nejčastěji hlášenými příhodami v klinických studiích fáze 3, které se objevily u pacientů léčených enzalutamidem a kterých bylo více než u placeba, byly: karcinom močového měchýře (0,3%), adenokarcinom tlustého střeva (0,2%), karcinom z přechodných buněk (0,2%) a *maligní melanom (0,2%). Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali svého lékaře, pokud během léčby enzalutamidem zaznamenají známky gastrointestinálního krvácení, makroskopické hematurie nebo jiné příznaky, například dysurii nebo urgentní močení. Současné užívání s jinými léčivými přípravky: Enzalutamid je silný induktor enzymů, a to může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků. Přehled současně podávaných léčivých přípravků má být stanoven při zahájení léčby enzalutamidem. Současnému podávání enzalutamidu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzymů nebo transportérů se má vyhnout, pokud má jejich léčebný účinek pro pacienta velký význam a jestliže nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace. Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je Xtandi podáván současně s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 (jako např. warfarin nebo acenokumarol), má se provádět dodatečné monitorování hodnot International Normalised Ratio (INR). Porucha funkce ledvin: Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť u této populace pacientů nebyly provedeny žádné studie s enzalutamidem. Těžká porucha funkce jater: U pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu, pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zjištění zůstává neznámý. Nicméně očekává se prodloužení doby do dosažení rovnovážného stavu koncentrací a doba k dosažení maximálního farmakologického účinku, stejně jako doba pro nástup a pokles indukce enzymů může být zvýšena. Nedávné kardiovaskulární onemocnění: Ze studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu (v posledních 6 měsících) nebo nestabilní anginou pectoris (v posledních 3 měsících), srdečním selháním třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (NYHA), s výjimkou případů, kdy byla levá ventrikulární ejekční frakce (LVEF) ≥ 45%, bradykardií nebo neléčenou hypertenzí. To je třeba vzít v úvahu, je-li přípravek Xtandi předepisován těmto pacientům. Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval: Před zahájením léčby přípravkem Xtandi by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval. Použití s chemoterapií: Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Xtandi s cytotoxickou chemoterapií nebyly stanoveny. Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxel, zvýšení výskytu neutropenie vyvolané docetaxelem však nelze vyloučit. *Závažné kožní reakce: V souvislosti s léčbou enzalutamidem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs), včetně Stevensova–Johnsonova syndromu, které mohou být život ohrožující nebo smrtelné. O jejich známkách a příznacích mají být pacienti při předepisování přípravku poučeni a vzhledem k možnému výskytu kožních reakcí mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící o této reakci, je nutné enzalutamid okamžitě vysadit a zvážit vhodnou alternativní léčbu. Hypersenzitivní reakce: Hypersenzitivní reakce zde uvedené, aniž by byl jejich výčet úplný, jako jsou vyrážka nebo edém obličeje, jazyka, rtů nebo faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem. *Přípravek Xtandi v monoterapii u pacientů s vysoce rizikovým BCP nmHSCP: Výsledky studie EMBARK naznačují, že Xtandi v monoterapii a v kombinaci s androgenní deprivační léčbou nejsou u pacientů s vysoce rizikovým BCR nmHSPC ekvivalentními možnostmi léčby. Přípravek Xtandi v kombinaci s androgenní deprivační léčbou je považován za preferovanou možnost léčby s výjimkou případů, kdy by přidání androgenní deprivační léčby mohlo vést k nepřijatelné toxicitě nebo riziku. Významné interakce: Během léčby enzalutamidem je třeba vyhnout se silným inhibitorům CYP2C8 nebo je užívat s opatrností. enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19. Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty P-gp by měly být používány s opatrností. Souběžná léčby s přípravky, které prodlužují QT interval nebo které mohou vyvolat Torsade de pointes má být pečlivě zvážena. Fertilita, těhotenství a kojení: Po užití může u těhotné ženy způsobit poškození nenarozených dětí nebo ztrátu těhotenství. Při užívání a 3 měsíce po skončení léčby musí pacient používat kondom (s těhotnou ženou nebo s ženou ve fertilním věku). Nežádoucí účinky: Shrnutí bezpečnostního profilu: Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou astenie/únava, návaly horka, hypertenze, zlomeniny a pády. Dalšími důležitými nežádoucími účinky jsou ischemická choroba srdeční a epileptické záchvaty. K epileptickému záchvatu došlo u 0,6 % pacientů léčených enzalutamidem, 0,1 % pacientů léčených placebem a 0,3 % pacientů léčených bikalutamidem. Vzácně byl hlášen syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie u pacientů léčených enzalutamidem. *Při léčbě enzalutamidem byl hlášen výskyt Stevensova–Johnsonova syndromu. Tabulkový seznam nežádoucích účinků: Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky identifikované v kontrolovaných klinických studiích a po uvedení na trh Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Nežádoucí účinek a frekvence Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: leukopenie, neutropenie. Není známo: trombocytopenie Poruchy imunitního systému Není známo: edém tváře, edém jazyka, edém rtů, edém faryngu. Psychiatrické poruchy Časté: úzkost. Méně časté: zrakové halucinace. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, porucha paměti, amnézie, porucha pozornosti, dysgeuzie, syndrom neklidných nohou, *kognitivní porucha. Méně časté: epileptický záchvat. Není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Srdeční poruchy Časté: ischemická choroba srdeční. Není známo: prodloužení QT intervalu. Cévní poruchy Velmi časté: návaly horka, hypertenze. Gastrointestinální poruchy Není známo: nauzea, zvracení, průjem. *Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: zvýšené jaterní enzymy. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: suchá kůže, svědění. Není známo: erythema multiforme, *Stevensův–Johnsonův syndrom, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: zlomeniny. Není známo: myalgie, svalové spasmy, svalová slabost, bolest zad. Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté: gynekomastie, *bolest bradavky, citlivost prsu. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: astenie, únava Poranění, otravy a procedurální komplikace Velmi časté: pád Popis vybraných nežádoucích účinků: Epileptický záchvat: V kontrolovaných klinických studiích se epileptický záchvat objevil u 31 pacientů (0,6 %) z 5 110 pacientů léčených denní dávkou 160 mg enzalutamidu. Epileptický záchvat byl zaznamenán u čtyř pacientů (<0,1 %) užívajících placebo a u jednoho pacienta (0,3 %) užívajícího bikalutamid. Zdá se, že dávka je důležitým predikčním faktorem ohledně rizika epileptického záchvatu, jak o tom svědčí preklinické údaje a údaje ze studie s eskalací dávky. V kontrolovaných klinických studiích byli vyřazeni pacienti s předchozím epileptickým záchvatem nebo rizikovými faktory pro vznik záchvatu. V jednoramenné studii 9785-CL-0403 (UPWARD) hodnotící incidenci epileptických záchvatů u pacientů s predisponujícími faktory (z nichž 1,6 % mělo epileptické záchvaty v anamnéze) prodělalo 8 z 366 pacientů (2,2 %) léčených enzalutamidem epileptický záchvat. Medián délky léčby byl 9,3 měsíců. Mechanismus, kterým enzalutamid může snižovat práh vzniku epileptických záchvatů, není znám, ale mohl by souviset s údaji ze studií in vitro, které prokázaly, že enzalutamid a jeho aktivní metabolity se váží na chloridový kanál s GABA a mohou inhibovat jeho aktivitu. Ischemická choroba srdeční: V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích byl výskyt ischemické choroby srdeční u 3,59 % pacientů léčených enzalutamidem plus ADT v porovnání s 2 % pacientů léčených placebem plus ADT. Čtrnáct (0,4 %) pacientů léčených enzalutamidem s ADT a 3 (0,1%) pacienti dostávající placebo s ADT měli příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí. *Ve studii EMBARK byl výskyt ischemické choroby srdeční 5,4 % u pacientů léčených enzalutamidem s leuprolidem a 9 % u pacientů léčených enzalutamidem v monoterapii. Žádný pacient léčený enzalutamidem s leuprolidem a jeden (0,3 %) pacient léčený enzalutamidem v monoterapii měl příhodu ischemické choroby srdeční vedoucí k úmrtí. Gynekomastie: Ve studii EMBARK byla gynekomastie (všech stupňů) pozorována u 29 z 353 pacientů (8,2 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 159 z 354 pacientů (44,9 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Gynekomastie 3. nebo vyššího stupně nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem, a byla pozorována u 3 pacientů (0,8 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Bolest bradavky: Ve studii EMBARK byla bolest bradavky (všech stupňů) pozorována u 11 z 353 pacientů (3,1 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 54 z 354 pacientů (15,3 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Bolest bradavky 3. nebo vyššího stupně nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzalutamidem v monoterapii. Citlivost prsu: Ve studii EMBARK byla citlivost prsu (všech stupňů) pozorována u 5 z 353 pacientů (1,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem s leuprolidem, a u 51 z 354 pacientů (14,4 %), kteří byli léčeni enzalutamidem v monoterapii. Citlivost prsu 3. nebo vyššího stupně nebyla pozorována u žádného pacienta, který byl léčen enzalutamidem s leuprolidem ani enzalutamidem v monoterapii. Hlášení podezření na nežádoucí účinky: Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv; Šrobárova 48; 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucine. Podmínky uchovávání: nevyžaduje zvláštní podmínky. Držitel rozhodnutí o registraci: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nizozemsko. Registrační číslo: EU /1/13/846/002. Datum poslední revize textu: 04/2024. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o léčivém přípravku. * Prosím všimněte si změny v informacích o léčivém přípravku. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.
www.onkologiecs.cz 237 / Onkologie. 2024;18(4):237-243 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA Lokoregionálně pokročilý karcinom gastroesophageální junkce a žaludku: minulost, současnost, budoucnost Lokoregionálně pokročilý karcinom gastroesophageální junkce a žaludku: minulost, současnost, budoucnost Marián Liberko1, 2, Renata Soumarová1, 2 1Onkologická klinika, 3. LF UK a FNKV, Praha 23. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha Nádory gastroesophageální junkce (GEJ) a žaludku vzhledem k vysoké incidenci globálně představují závažný medicínský problém. Převážná část těchto onemocnění je diagnostikována v lokoregionálně pokročilém a/nebo metastatickém stadiu, které vyžaduje komplexní multidisciplinární přístup. Základem léčby lokoregionálně pokročilých stadií je systémová perioperační terapie, která prokazatelně zlepšuje prognózu pacientů. S cílem dalšího zlepšení je standardní perioperační chemoterapie kombinována s imunoterapií. Cílem tohoto sdělení je podat přehled současných doporučení a nových směrů léčby lokoregionálně pokročilých stadií nádorů GEJ a žaludku. Klíčová slova: nádory gastroesophageální junkce, nádory žaludku, perioperační chemoterapie, FLOT, imunoterapie. Locoregionally advanced carcinoma of gastroesophageal junction and stomach: past, present, future Given the high incidence of gastroesophageal junction (OGJ) and gastric tumours globally, they represent a major medical problem. The majority of these diseases are diagnosed at a locoregionally advanced and/or metastatic stage, which requires a comprehensive multidisciplinary approach. The mainstay of treatment of locoregionally advanced stages is systemic perioperative therapy, which has been shown to improve patient prognosis. With the aim of further improvement, standard perioperative chemotherapy is combined with immunotherapy. The aim of this review is to provide an overview of current recommendations and new treatment guidelines for locoregionally advanced stages of OGJ and gastric cancer. Key words: gastroesophageal junction tumours, gastric tumours, perioperative chemotherapy, FLOT, immunotherapy. Úvod Karcinom žaludku se globálně řadí mezi onemocnění s vysokou incidencí, kdy je ročně diagnostikováno přibližně 1 milion nemocných a přes 750000 nemocných ročně na tuto nemoc umírá (1). Jedná se o onemocnění s rozdílnou incidencí v závislosti od regionu, kdy nejvyšší incidence onemocnění je pozorována ve východní Asii, východní Evropě a Jižní Americe. V západní Evropě a Severní Americe je patrný trend v poklesu incidence tohoto onemocnění. Nicméně v těchto regionech dochází k růstu incidence nádorů gastroesophageální junkce (GEJ) (2). Onemocnění je přibližně 2× častější u mužů. Významným rizikovým faktorem jsou dietní vlivy, nadměrný příjem alkoholu, infekce H. pylori, případně gastroesophageální reflux v případě nádorů GEJ (3). DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: None. Cit. zkr: Onkologie. 2024;18(4):237-243 https://doi.org/10.36290/xon.2024.049 Článek přijat redakcí: 20. 7. 2024 Článek přijat k tisku: 20. 8. 2024 MUDr. Marián Liberko marian.liberko@fnkv.cz
ONKOLOGIE / Onkologie. 2024;18(4):237-243 / www.onkologiecs.cz 238 HLAVNÍ TÉMA Lokoregionálně pokročilý karcinom gastroesophageální junkce a žaludku: minulost, současnost, budoucnost Léčba nádorů žaludku se odvíjí od stadia onemocnění. Léčba časných stadií onemocnění (stadium IA) je endoskopická a zahrnuje endoskopickou mukózní resekci (EMR) a/nebo endoskopickou submukózní disekci (ESD). EMR je indikována v případě lézí do velikosti 10–15 mm, nicméně v Evropě je preferována jako standardní modalita ESD, kdy je cílem dosažení R0 resekce s negativními okraji a spodinou (4). V případě pokročilejších časných stadií, které jsou endoskopicky neošetřitelné je možností chirurgický výkon. Nicméně po samostatném chirurgickém výkonu naprostá většina pacientů dospěje k relapsu onemocnění, nejčastěji ve formě vzdálené generalizace. Léčba karcinomu žaludku v naprosté většině případů proto vyžaduje multidisciplinární přístup. Časná stadia karcinomu žaludku jsou asymptomatická, není zaveden screening tohoto onemocnění, a proto jsou pacienti v Evropě diagnostikováni zejména v lokoregionálně pokročilém a/nebo metastatickém stadiu. Je konsenzus, že nádory žaludku od stadia IB–III (> T1a a/nebo > N0 M0) jsou léčeni multimodálním přístupem, kde je standardem perioperační chemoterapie (5). Perioperační terapie nádorů GEJ a žaludku Studie MAGIC byla první studií, která prokázala benefit perioperační chemoterapie u pacientů s lokoregionálně pokročilými nádory žaludku, GEJ, a distálního jícnu. Studie randomizovala 503 pacientů v poměru 1 : 1 k perioperační chemoterapii ECF (3 cykly epirubicinu, cisplatiny a 5-FU před a po operací) vs. primární resekci. Jednalo se o populaci pacientů stadia II a III. Převážná část pacientů ve studii měla karcinom žaludku (74 %), následovali pacienti s nádory distálního jícnu (14,5 %), a konečně pacienti s nádory GEJ (11,5 %). Studie prokázala zlepšení v 5letém přežívání ve prospěch ramene s perioperační chemoterapií (36 % vs. 23 %, HR 0,79, p = 0,009). Benefit perioperační chemoterapie byl prokázán i přesto, že pouze 41,6 % pacientů dokončilo pooperační část chemoterapie. Na druhou stranu je potřeba zmínit, že adekvátní chirurgický výkon ve smyslu D2 lymfadenektomie mělo pouze 38% pacientů s nádory žaludku a perioperační chemoterapie tak mohla částečně kompenzovat nedostatečný chirurgický výkon (6). I přesto ale tento přístup jednoznačně prokázal svůj benefit a vedl k stanovení nového standardu pro tuto populaci pacientů. Benefit perioperační terapie u pacientů s nádory žaludku byl prokázán i ve studii FNCLCC/FFCD, kde bylo 224 pacientů s nádory distálního jícnu, GEJ a žaludku léčeno perioperační chemoterapií (2 až 3 cykly předoperační chemoterapie cisplatina a 5-FU a 3 až 4 cykly pooperační chemoterapie stejným režimem). I tato studie prokázala benefit perioperační chemoterapie, kdy 5leté přežívání bylo 38 % vs. 24 % (HR 0,69, p = 0,02). Ve shodě se studií MAGIC dokončilo pooperační část chemoterapie méně než 50 % pacientů (7). Vzhledem k velmi podobným výsledkům 5letého přežití (MAGIC vs. FNCLCC/FFCD) se nabízela otázka významu antracyklinu v perioperační léčbě. Studie MRC OE05 přímo srovnávala na populaci 897 pacientů s nádory distálního jícnu a GEJ stadia > T1N+ chemoterapii (podávanou pouze preoperačně): 2 cykly cisplatiny a 5-FU vs. 4 cykly ECX. Triplet byl spojený s vyšší mírou pCR (11 % vs. 3 %), nicméně toto se nepromítlo do zlepšení OS v rameni s tripletem (mOS 26,1 měsíce vs. 23,4 měsíce, HR 0,90, p = 0,19) (8). Je potřeba zmínit, že v této studii nebyli zařazeni pacienti s nádory žaludku a nelze tak tyto výsledky zcela jednoduše přenést i do populace pacientů s těmito nádory. Diskuze o preferovaném režimu (typ cytostatika, délka podávání) v perioperační terapii lokoregionálně pokročilých nádorů žaludku byla ukončena publikováním výsledků studie FLOT4. Navíc se jednalo o studii, která jako první srovnávala potenciální nový standard léčby vůči aktivnímu režimu studie MAGIC. Jedná se o studii, které vedla k definici nového standardu terapie pro tuto populaci pacientů. Studie randomizovala 716 pacientů s nádory GEJ a žaludku (cT2 a vyšší a/nebo cN+) k perioperační chemoterapii 4 cykly FLOT vs. 3 cykly ECF/ECX. Studie byla superiorní ve všech sledovaných parametrech: mOS byl 50 měsíců vs. 35 měsíců, HR 0,77, p = 0,012, mPFS byl 30 měsíců vs. 18 měsíců, HR 0,75, p = 0,004 a 5letý OS byl 45 % vs. 36 % ve prospěch režimu FLOT. Současně pacienti v rameni s FLOT měli častěji v resekátu nález pCR (16 % vs. 6 %, p = 0,02). Dále v rameni s FLOT bylo dosaženo více R0 resekcí (94 % vs. 87 %, p = 0,011). Benefit FLOT byl pozorován i v podskupinách: > 70 let, karcinom s buňkami pečetního prstenu, difúzním adenokarcinom). Mezi rameny nebyl pozorován rozdíl ve výskytu závažných nežádoucích účinků (27 % vs. 27 %). I přes intenzifikaci režimu nebyl mezi rameny pozorován rozdíl v postoperační morbiditě a mortalitě. Nicméně i zde se ukázala náročnost pooperační části perioperační chemoterapie, kdy plánovaný počet cyklů dokončilo pouze 46 % pacientů v rameni FLOT a 37 % pacientů v rameni ECF/ECX (9). FLOT je v Evropě v současnosti považován za preferovaný režim perioperační chemoterapie v případě lokoregionálně pokročilých nádorů distálního jícnu, GEJ, žaludku pro pacienty, kteří jsou v dobrém celkovém stavu a jsou schopní tolerovat triplet. Zcela jistě to není režim pro všechny nemocné. Vzhledem k jeho nezanedbatelné toxicitě (90 % pacientů dokončilo preoperační část léčby, ale pouze 60 % zahájilo pooperační část, a dokončilo ji 46 % pacientů) je u biologicky starších nemocných a/nebo v případě komorbidit doporučován dublet: mFOLFOX6, nebo kombinace cisplatiny a 5-FU. Na základě robustních dat by měla být v současnosti naprostá většina pacientů (ideálně všichni) s lokoregionální pokročilými nádory léčena perioperační chemoterapií. Primární chirurgický výkon by měl být zvažován pouze jako urgentní výkon při jinak nezvladatelném krvácení. I přesto, že perioperační léčba u nádoru žaludku je standardem v případě lokoregionálně pokročilých nádorů, ale není v současnosti známo, jak postupovat v případě nedostatečné odpovědi na předoperační systémovou léčbu: změna režimu? dokončení chemoterapie stejným režimem? Co je ale v současnosti obecně přijímáno jako rizikový faktor relapsu onemocnění po perioperační chemoterapii je skutečnost, že regrese primárního tumoru je méně významným prediktorem relapsu než pozitivita v lymfatických uzlinách po onkologické terapii (10). Současně se ukazuje, že dokončení pooperační části chemoterapie je důležité a je spojeno s benefitem v parametru OS (mOS 62,7 měsíce
www.onkologiecs.cz 239 / Onkologie. 2024;18(4):237-243 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA Lokoregionálně pokročilý karcinom gastroesophageální junkce a žaludku: minulost, současnost, budoucnost s pooperační chemoterapií vs. 50,4 měsíce bez pooperační chemoterapie, HR 0,84, p = 0,001) (11). Je potřeba zdůraznit, že obě tyto práce se týkaly pacientů léčených režimem studie MAGIC, pouze 3,3 % pacientů bylo léčeno FLOT-em (11). Nicméně máme i data pro režim FLOT, která můžeme čerpat ze studie VESTIGE, výsledky, které byly publikovány na WCGIC v roce 2023. Studie VESTIGE hodnotila benefit adjuvantní imunoterapie u pacientů po resekci žaludku léčených preoperační chemoterapií a kteří současně byli ve vysokém riziku recidivy onemocnění (ypN1-3 a/nebo R0/R1 resekce). Celkem bylo randomizováno 191 pacientů před cut-off při neplánované interim analýze v květnu 2022. Ve studii byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k dokončení pooperační části chemoterapie identickým režimem jako v předoperační části, nebo k adjuvantnímu nivolumabu (3 mg/kg à 2 týdny po dobu jednoho roku) v kombinaci s ipilimumabem (1mg/kg à 6 týdnů po dobu jednoho roku). 60 % pacientů ve studii VESTIGE mělo karcinom žaludku a > 90 % bylo léčeno FLOT-em. Interim analýza přinesla nečekané výsledky, kdy primární cíl studie, DFS, byl jednoznačně ve prospěch dokončení chemoterapie stejným režimem, který byl použit před operací (mDFS 23,6 měsíce vs. 11,93 měsíce, HR 1,80, p = 0,0195). Pacienti léčení v pooperační části chemoterapií měli lepší 12měsíční DFS (62,2 % vs. 49,3 %). V sekundárním cíli studie, OS, byly reportovány tyto výsledky ve prospěch chemoterapie (mOS nedosaženo vs. 23,13 měsíce, HR 1,79, p = 0,0994). V rámci translačního výzkumu ve studii se ukazuje, že pacienti s CPS < 1 byli ve zvláště vysokém riziku v případě imunoterapie (HR 2,48 pro DFS), nicméně ani pacienti s CPS > 1 neměli benefit z imunoterapie (HR 1,35 pro DFS), jedná se však o malé počty pacientů (12). Studie tedy nepřinesla změnu v současném přístupu a je tak dalším důkazem, že i pacienti, kteří mají nedobrou odpověď na předoperační chemoterapií, by měli pokračovat v pooperační chemoterapii identickým režimem. Nedostatečnou odpověď v primárním nádoru a uzlinách nelze usuzovat na stejnou neefektivitu chemoterapie na případnou mikrometastatickou nemoc, která je v konečném důsledku příčinou relapsu u pacientů. Ve snaze zlepšit výsledky se objevily snahy o zařazení radioterapie do algoritmu léčby pacientů s perioperační chemoterapií. Studie CRITICS, v populaci pacientů s nádory GEJ (17 %) a žaludku (83 %), stadium IB–IVA, hodnotila postavení pooperační chemoradioterapie u pacientů, kteří byli léčeni předoperační chemoterapií (3 cykly ECX, ev. 3 cykly EOX). Celkem bylo do studie zařazeno 788 pacientů v poměru 1 : 1 k rameni s perioperační chemoterapií (MAGIC režim) vs. k rameni s pooperační chemoradioterapií (LD45Gy/25 frakcí, konkomitantně capecitabine a cisplatina weekly). Primárním cílem studie bylo OS. Studie neprokázala zlepšení přežívání pacientů v případě zařazení pooperační chemoradioterapie, kdy mOS ve skupině s perioperační chemoterapií byl 43,0 měsíce vs. 37,0 měsíce v rameni s pooperační chemoradioterapií (HR 1,01, p = 0,90). V obou ramenech mělo D1+ lymfadenektomii provedeno 79 % pacientů, ale jen 8 %, resp. 5 % pacientů mělo provedenou D2 lymfadenektomii v jednotlivých ramenech. Zařazení pooperační chemoradioterapie nemělo vliv ani na EFS (28,0 měsíce vs. 25,0 měsíce, HR 0,99, p = 0,92) (13). Aktualizované výsledky studie CRITICS po mediánu sledování 6,7 let navíc prokázaly superiorní 5leté přežívání v rameni s perioperační chemoterapií vs. chemoradioterapií (57,9 % vs. 45,5 %, HR pro CHT/RT vs. CHT 1,62, p = 0,0004) (14). Ani tato studie tedy neprokázala přínos alternativního přístupu se zařazením chemoradioterapie a perioperační chemoterapie zůstala standardem pro pacienty s lokoregionálně pokročilými nádory. Nicméně je potřeba zmínit, že v případě nádorů distálního jícnu, GEJ a subkardiálně uložených nádorů žaludku je možností terapie i neoadjuvantní chemoradioterapie režimem CROSS (15, 16). Perioperační chemoterapie vs. neoadjuvantní chemoradioterapie Dlouho jsme neměli k dispozici přímé srovnání perioperační chemoterapie a neoadjuvantní chemoradioterapie. Obecně byla přijímána obdobná efektivita obou přístupů, s odlišným profilem toxicity a samotná volba režimu byla volbou indikujícího lékaře. Recentně ale byly publikovány výsledky randomizované studie Neo-Aegis, která tyto dva přístupy srovnávala. Celkem bylo zařazeno 377 pacientů s adenokarcinomy distálního jícnu a GEJ (cT2-3, cN0-3). V rameni s perioperační chemoterapií byli pacienti léčeni režimem MAGIC (FLOT jako možnost terapie byl zařazen až dodatečně, když byla prokázána jeho superiorita a celkem ho ve studii Neo-Aegis obdrželo pouze 15 % pacientů) a pacienti v rameni s neoadjuvantní chemoradioterapií režimem CROSS. Studie neprokázala rozdíl v parametru OS mezi rameny, kdy při mediánu sledování 38 měsíců, mOS pro perioperační chemoterapii byl 48,0 měsíce vs. 49,2 měsíce pro neoadjuvantní chemoradioterapii (HR 1,03, p = 0,82). Nebyl pozorován ani rozdíl v DFS, kdy mDFS byl 32,4 měsíce vs. 24,0 měsíce (HR 0,89, p = 0,41) pro perioperační chemoterapie vs. neoadjuvantní chemoradioterapii. Dle očekávání byl režim CROSS spojen s vyšším počtem výskytu pCR (odds ratio (OR) 0,33, p = 0,012), významnou patologickou odpovědí (OR 0,21, p < 0,0001) a počtem R0 resekcí (OR 0,21, p = 0,0003). I přes tyto výsledky se toto nepromítlo do lepšího mOS a současně nebyl pozorován rozdíl ve frekvenci výskytu recidiv (lokoregionálních, či systémových) mezi rameny. Profil toxicity odpovídal známým charakteristikám obou režimů (17). Z výsledků studie Neo-Aegis máme důkaz, že oba přístupy jsou rovnocenné s odlišným profilem toxicity. Je potřeba podotknout, že Neo-Aegis v podstatě srovnával dnes již historický MAGIC režim (85 % pacientů) s neoadjuvantní chemoradioterapií (CROSS). Máme k dispozici data, že režim FLOT je superiorní režimu MAGIC, a tak bylo možné spekulovat, že pokud MAGIC = neoadjuvantní chemoradioterapie (CROSS) a současně FLOT >MAGIC, tak FLOT by měl být teoreticky superiorní neoadjuvantní chemoradioterapii (CROSS). Na definitivní potvrzení této hypotézy jsme si museli počkat až do ASCO 2024, kde byly prvně prezentovány výsledky studie ESOPEC, která srovnávala perioperační chemoterapii (FLOT) vs. neoadjuvantní chemoradioterapii (CROSS). Studie randomizovala celkem 438 pacientů v poměru 1 : 1. Vstupní charakteristiky byly v obou ramenech vyvážené. Celkově se jednalo o pacienty s pokročilým onemocněním (cT3/4 v 80,5 % a cN+ v 79,7 % případů). Studie jednoznačně prokázala su-
ONKOLOGIE / Onkologie. 2024;18(4):237-243 / www.onkologiecs.cz 240 HLAVNÍ TÉMA Lokoregionálně pokročilý karcinom gastroesophageální junkce a žaludku: minulost, současnost, budoucnost perioritu režimu FLOT, kdy mOS byl 66 měsíců vs. 37 měsíců. 3letý OS byl 57,4 % v rameni s FLOT a 50,7 % v rameni s CROSS (HR 0,70, p = 0,012). Tento rozdíl byl ještě výraznější v 5letém OS, který byl 50,6 % vs. 38,7 %. FLOT byl rovněž superiorní v parametrech: mPFS, 3letý a 5letý PFS. Současně více pacientů v rameni s FLOT dosáhlo v resekátu pCR (19,3 % vs. 13,5 %). Pooperační morbidita a mortalita byla v ramenech obdobná (18). Tedy v případě únosnosti pacienta k FLOT, by tento režim měl být v současnosti jasně preferován před neoadjuvantní chemoradioterapií (CROSS). Adjuvantní terapie u nádorů žaludku Adjuvantní terapie u nádorů žaludku má spíše tradici a pevné postavení v Asii. V Evropě je v naprosté většině případů preferován perioperační přístup. Nicméně existuje populace pacientů, kteří jsou z různých důvodů primárně operování a následně jsou tak kandidáty pro pooperační terapii. Data pro adjuvantní terapii můžeme čerpat spíše z asijských studií. Asijská studie CLASSIC randomizovala pacienty s nádory žaludku stadia II–IIIB po D2 lymfadenektomii k adjuvantní chemoterapii XELOX (6 měsíců) vs. operace samotná. Celkem bylo randomizováno 1 035 pacientů v poměru 1 : 1 mezi jednotlivá ramena. 3letý DFS byl 74 % v rameni s chemoterapií a 59 % v rameni se samotnou operací (HR 0,56, p < 0,0001) (19). Aktualizované 5letá data sledování potvrzují benefit adjuvantní chemoterapie XELOX, kdy 5letý DFS byl 68% vs. 53% ve prospěch adjuvantní chemoterapie. 5letý OS byl 78 % vs. 69 % opět ve prospěch adjuvantní terapie (20). Benefit adjuvantní chemoterapie potvrzují i další asijské studie (ACTS-GS) s S1 (21, 22), případně s S-1 a docetaxelem (JACRO-07) (23). Benefit byl prokázán i v metaanalýze 17 studií (3 838 pacientů) (24). Úspěch chemoterapie v kombinaci s imunoterapií v léčbě metastatického onemocnění vedl ke snahám testovat tento přístup i v rámci adjuvantní terapie pacientů s nádory žaludku po radikálním chirurgickém výkonu s D2 lymfadenektomii. Studie ATTRACTION-5 randomizovala 755 pacientů po radikálním chirurgickém výkonu (patologické stadium III) k adjuvantní chemoterapii (S-1, nebo XELOX) v kombinaci s nivolumabem vs. adjuvantní chemoterapii samotné. Studie neprokázala benefit v primárním cíli studie, RFS, kdy 3letý RFS byl 68,4% v experimentálním rameni vs. 65,3 % v kontrolním rameni, HR 0,90, p = 0,4363. Nicméně 82 % pacientů bylo PD-L1 TPS < 1 %. Je otázkou, zda tato skutečnost vedla k neefektivitě tohoto přístupu (25). Alternativou adjuvantní chemoterapie u nádorů žaludku je adjuvantní chemoradioterapie. Nicméně její postavení je kontroverzní. Korejské studie ARTIST a ARTIST II neprokázaly benefit v parametru OS v případě adjuvantní chemoradioterapie u pacientů, kteří podstoupili operační výkonu s adekvátní D2 lymfadenektomií (26, 27), a proto tento postup není doporučován. V případě neadekvátního operační výkonu (< D2 lymfadenektomie a bez perioperační chemoterapie) je ke zvážení adjuvantní chemoterapie dle studie INT-0116, která prokázala benefit adjuvantní chemoradioterapie (28, 29). Ovšem této studii lze vyčítat řadu nedokonalostí: až 54 % pacientů mělo < D1 lymfadenektomii, zastaralý chemoterapeutický režim, randomizaci až po operaci, a navíc byli zařazováni i pacienti ve stadiu IB. Adjuvantní chemoradioterapie v této studii tak mohla kompenzovat suboptimální chirurgický výkon. Toto potvrzuje i metanalýza, kde benefit adjuvantní chemoradioterapie byl pouze v případě D1 lymfadenektomie (30). V případě moderní, lege artis, chirurgie karcinomu žaludku je postavení adjuvantní chemoradioterapie velmi sporné a pacienti by měli být léčeni perioperační chemoterapií. Nové směry v perioperační terapii nádorů GEJ a žaludku aneb „FLOT stokrát jinak“ I v případě nádorů distální jícnu, GEJ, žaludku lze identifikovat specifické podskupiny, u kterých lze indikovat cílenou terapie dle přítomné alterace. Přibližně u 15–20 % nádorů GEJ a žaludku je přítomná overexprese a/nebo amplifikace Her2, kdy benefit cílené terapie anti-Her2 preparátem byl prokázán v rámci studie TOGA u metastatického onemocnění (31). HERFLOT Vzhledem ke známé efektivitě anti-Her2 terapie i v časnějších stadiích, například v rámci neo/adjuvantní terapie Her2 pozitivního karcinomu prsu byla snaha testovat tento přístup i v populaci pacientů s Her2 pozitivními nádory GEJ a žaludku. Jednou z prvních studií, byla studie HERFLOT, kam bylo zařazeno celkem 56 pacientů s nádory GEJ a žaludku >cT2, jakékoliv N, M0. Pacienti byli léčeni perioperační chemoterapii FLOT plus trastuzumabem (6mg/kg nasycovací dávka, 4mg/kg udržovací dávka à 14 dní), kdy obdrželi 4 cykly kombinace před operací a 4 cykly po operaci a následně pokračovali v monoterapii 9 cykly trastuzumabem. Primárním cílem studie byla četnost pCR (>20%), sekundárními cíli byly DFS, OS a další. Studie prokázala zlepšení pCR ve srovnání s daty z registrační studie FLOT, kdy pCR byla ve studii HERFLOT identifikována u 21,4 % pacientů a dalších 25% pacientů mělo téměř CR (definováno jako <10% vitálních nádorových buněk v resekátu). Všichni pacienti podstoupili operační výkon a R0 resekci dosáhlo 92,9% pacientů, mDFS byl 42,5 měsíce a 3letý OS byl 82,1 % (32). PETRARCA Slibné výsledky studie HERFLOT vedly k iniciaci studie PETRARCA, kde byl opět v populaci Her2 pozitivního onemocnění (GEJ a žaludek, > cT2 a/nebo cN+) testován FLOT, nyní v kombinaci s trastuzumabem a pertuzumabem. Celkem bylo zařazeno 81 pacientů, ale studie byla předčasně uzavřena po publikaci výsledků studie JACOB a nepokračovala do fáze III. Pacienti ve standardním rameni obdrželi 4 cykly FLOT před a 4 cykly po operaci, zatímco pacienti v experimentálním rameni dostávali k FLOT trastuzumab (8mg/kg nasycovací dávka, 6 mg/kg udržovací dávka à 3 týdny) a pertuzumab (840 mg à 3 týdny), následované 9 cykly trastuzumabu a pertuzumabu. I v této studii všichni pacienti podstoupili operační výkon. Přidání cílené terapie k FLOT vedlo k signifikantnímu zvýšení četnosti pCR (12 % vs. 35 %, p = 0,02) a současně k vyššímu počtu pN0 onemocnění (39 % vs. 68 %). Mezi rameny nebyl pozorován rozdíl v R0 resekcích (90 % vs. 93 %) a operační morbiditě (43 % vs. 44 %). 24měsíční DFS byl 54 % vs. 70 % a 24měsíční OS byl 77 % vs. 84 %. S ohledem na nežádoucí účinky byly v experimentálním rameni častěji pozorovány průjmy (G3–4: 5 % vs. 41 %) a leukopenie (G3–4: 13 % vs. 23 %). Studie tak prokázala efektivitu tohoto režimu ve smyslu vyššího počtu pCR a pN0 za cenu zvýšení toxicity (33).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=