www.onkologiecs.cz 307 / Onkologie. 2024;18(5):305-310 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA PARP inhibitory v terapii pokročilého, metastatického nebo recidivujícího karcinomu endometria k tradičním klinicko-patologickým parametrům. K molekulárním parametrům, které patří do nového testování, se řadí mutační analýza genu p53, mutační analýza genu POLE (DNA polymeráza epsilon, ε), mutační analýza genů mismatch repair systému (MMR), resp. mikrosatelitové nestability (Tab. 1). Systémová léčba u karcinomů endometria patří do armametaria metastatického a recidivujícího onemocnění. Pro časná stadia je základní léčebnou metodou operační výkon v rozsahu radikální hysterektomie s bilaterální adnexektomií a s vyšetřením sentinelových uzlin. Je snahou provádět výkony minimálně invazivně, laparoskopicky a roboticky. Robotická operativa má své nesporné výhody u pacientek s vysokým BMI, zejména při hodnotách nad 40. Adjuvantní radioterapie slouží ke zvýšení lokální kontroly onemocnění. Molekulární klasifikace představuje nástroj, který rozkrývá diskutabilní histopatologické případy a představuje vodítko k zamezení především over-treatmentu pacientek a z něj plynoucích omezení na kvalitu života a morbiditu. Molekulární prognostické parametry byly implementovány do nové FIGO klasifikace karcinomu endometria – FIGO 2023 (Tab. 2) (5). PARP inhibitory Inhibitory poly-ribozo-adenozo polymerázy (iPARP) – inhibitory opravného enzymatického aparátu DNA, vedou k akumulaci kritických mutací v DNA nádorové buňky a k mitotické katastrofě a smrti buňky. Patří do portfolia cílené terapie (target therapy). Mají jednak vlastní cytotoxický účinek a jinak senzitizují nádorové buňky vůči chemoterapii, radioterapii a k účinku cílených léčiv i imunoterapie (6). V soudobé onkologii jsou součástí terapeutických postupů v léčbě karcinomu ovaria, prsu, prostaty a pankreatu. Stručně k mechanizmu účinku iPARP: obecně v DNA mohou vzniknout tato poškození: poškození bází, vznik abazických segmentů, jednoduché zlomy a dvojité zlomy. Poškození DNA vyvolává celou řadu evolučně starých dějů včetně zástavy průchodu buněčným cyklem a aktivace oprav. V případě masivního poškození DNA buňka umírá. Nejzávažnější poškození – dvojité zlomy se opravují jednak prostým spojováním – nehomologní spojování konců DNA a za druhé homologní rekombinací. Důležité je zmínit i funkční protein – tumor supresorový transkripční faktor p53, který aktivuje širokou paletu cílových proteinů včetně cyklin-dependentních kináz. Zejména jsou to cyklin dependentní kinázy p21, které zastavují buněčný cyklus ve fázi G1-S. Jiný kinázový systém zastavuje cyklus ve fázi G1-2 a G2-M. Proces homologní rekombinace je omezený pouze Tab. 1. Simplifikovaná molekulární klasifikace karcinomů endometria (4) Molekulární subtyp Charakteristika 1. POLE ultramutovaný Prognosticky příznivý znak, tyto nádory mívají vysokou přítomnost TILs a jsou potenciálně citlivé k imunoterapeutikům 2. Deficitní MMR/MSI Nalezeny defekty v genech opravného systém mismatch repair – patřící do Lynchova syndromu, resp. nalezena mikrosatelitová nestabilita. Vysoká přítomnost TILs značící potenciální citlivost k imunoterapeutikům 3. Copy number low Bez specifického molekulárního profilu, bez TILs 4. Copy number high S mutacemi genu p53, negativní prognostický znak, bez TILs Tab. 2. Nová FIGO Klasifikace karcinomu endometria (5) 2023 FIGO staging of cancer of the endometrium Stage Description Stage 1 IA IB IC Confined to the uterine corpus and ovary Disease limited to the endometrium OR non-aggressive histological type, i. e. low-grade endometroid, with invasion of less than half of myometrium with no or focal lymphovascular space involvement (LVSI) OR good prognosis disease IA1 Non-aggressive histological type limited to an endometrial polyp OR confined to the endometrium IA2 Non-aggressive histological types involving less than half of the myometrium with no or focal LVSI IA3 Low-grade endometrioid carcinomas limited to the uterus and ovary Non-aggressive histological types with invasion of half or more of the myometrium, and with no or focal LVSI Aggressive histological types limited to a polyp or confined to the endometrium Stage II IIA IIB Invasion of cervical stroma without extrauterine extension OR with substantial LVSI OR aggressive histological types with myometrial invasion Invasion of the cervical stroma of non-aggressive histological types Substantial LVSI of non-aggressive histological types IIC Aggressive histological types with any myometrial involvement Stage III IIIA IIIB IIIC Local and/or regional spread of the tumor of any histological subtype Invasion of uterine serosa, adnexa, or both by direct extension or metastasis IIIA1 Spread to ovary or fallopian tube (except when meeting stage IA3 criteria) IIIA2 Involvement of uterine subserosa or spread through the uterine serosa Metastasis or direct spread to the vagina and/or to the parametria or pelvic peritoneum IIIB1 Metastasis or direct spread to the vagina and/or the parametria IIIB2 Metastasis to the pelvic peritoneum Metastasis to the pelvic or para-aortic lymph nodes or both IIIC1 Metastasis to the pelvic lymph nodes IIIC1i Micrometastasis IIIC1ii Macrometastasis IIIC2 Metastasis to para-aortic lymph nodes up to the renal vessels, with or without metastasis to the pelvic lymph nodes IIIC2i Micrometastasis IIIC2ii Macrometastasis Stage IV IVA IVB IVC Spread to the bladder mucosa and/or intestinal mucosa and/or distance metastasis Invasion of the bladder mucosa and/or the intestinal/bowel mucosa Abdominal peritoneal metastasis beyond the pelvis Distant metastasis, including metastasis to any extra- or intra-abdominal lymph nodes above the renal vessels, lungs, liver, brain, or bone
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=