www.onkologiecs.cz 309 / Onkologie. 2024;18(5):305-310 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA PARP inhibitory v terapii pokročilého, metastatického nebo recidivujícího karcinomu endometria endometria. Tato kombinace měla významný efekt i u MSS subtypu karcinomu (Tab. 1). V následující tabulce 2 uvádíme některé klinické studie kombinující iPARP, ICIs a +/- antianigogenní preparát bevacizumab u progredujícího, metastatického nebo recidivujícího EC. DOMEC (19) je prospektivní multicentrická studie fáze II, která má za cíl ověřit účinnost olaparibu v kombinaci s durvalumabem (anti PD-L1) u pacientek s progredujícím, metastatickým nebo rekurentním EC, u kterých selhala předchozí chemoterapie, nebo které nemohou chemoterapii podstupovat. Pacientky dostávají 300mg olaparibu 2× denně p.o. à 1500mg durvalumabu i. v. v intervalu 28 dnů. Primárním endpointem je parametr PFS (19). ENDOBARR (22) je nerandomizovaná studie fáze II zkoumající účinnost a bezpečnost rucaparibu v kombinaci s atezolizumabem a bevacizumabem u pacientek s progredujícím, metastatickým a rekurentním EC. Teoretická báze studie se opírá o předpoklad, že hypoxie navozená antiangiogenním preparátem způsobuje deficit v kaskádách homologní rekombinace, čímž se taková buňka stává více náchylná k dobrému účinku inhibitoru PARP. Ve studii pacientky dostávají 600 mg rucaparibu p. o. 2× denně, bevacizumab 15 mg/kg i. v. v D1 každého cyklu, který trvá 21 dnů a dále dostávají atezolizumab v dávce 1 200 mg i. v. každý D1 cyklu. Primárním endpointem je počet pacientek odpovídajících na léčbu (ORR – overall response rate) (7, 22). 3. iPARP v kombinaci s konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika Klinická studie fáze I, ve které se kombinuje mirvetuximab soravtansin a rucaparib u pacientek s recidivujícím endometriálním, ovariálním, tubárním nebo primárním peritoneálním karcinomem (7, 25). 4. iPARP v kombinaci s ostatními preparáty cílené terapie Niraparib v kombinaci s copansilibem (inhibitor fosfatidylinozitol-3-kinázy) (23) u pacientek s recidivujícím endometriálním, ovariálním tubárním nebo primárním peritoneálním karcinomem (23). Olaparib v kombinaci s cediranibem – anti-VEGF protilátka, design tříramenné studie fáze II (24). Studie COPELIA (20) pro pacientky s pokročilým metastatickým nebo recidivujícím EC randomizuje do 3 kohort. V kohortě A pacientky dostávají paclitaxel weekly v dávce 80 mg/m² D1, D8, D15 v intervalu 28 dnů celkem 6 cyklů. V kohortě B dostávají pacientky cediranib (anti-VEGF protilátka) v dávce 20 mg denně celkem 28 dnů v kombinaci s 6 cykly paclitaxelu. V kohortě C dostávají pacientky cediranib 20 mg denně p. o. a olaparib 300 mg 2× denně p. o. po dobu 28 dnů. Primárním endpointem studie je parametr PFS (20). 5. iPARP v kombinaci s radioterapií Talazoparib s radioterapií u pacientek s lokální recidivou gynekologické malignity včetně endometriálního karcinomu (7). 6. iPARP v kombinaci s konvenční chemoterapií Metronomické podávání cyklofosfamidu (chronické dlouhodobé podávání nižších dávek ve vyšší frekvenci bez prolongovaných pauz) v kombinaci s metforminem a olaparibem (ENDOLA). Cyklofosfamid podávaný v metronomickém modu zvyšuje antiproliferativní účinek olaparibu. Metformin přes inhibici mTOR dráhy rovněž zvyšuje antiproliferativní účinek olaparibu (26). 7. iPARP v kombinaci s konvenční chemoterapií a s ICs Klinická studie fáze III DUO-E kombinující ve tříramenném designu chemoterapii v režimu paclitaxel/karboplatina v kombinaci s durvalumabem u pacientek s nově zachyceným pokročilým EC nebo s recidivujícím EC. Ramena se liší podle preparátu použitého v maintenence: rameno s placebem v mainetence, rameno s durvalumabem v maintenence, rameno s durvalumabem a olaparibem v maintenence. Výsledky byly publikovány v říjnu 2023: k významnému prodloužení endpointu PFI došlo v obou testovaných ramenem s durvalumabem s i bez olaparibu (28). Nově právě na základě výsledků studie DUO-E je olaparib v České republice registrován k podávání v maintenence terapii u pacientek s pokročilým nebo rekurentním EC, které neprogredovaly na systémové terapii: paclitaxel, karboplatina, durvalumab. Diskuze iPARP změnily osudy žen s karcinomem vaječníku, vejcovodu a primárním peritoneálním karcinomem zlepšením parametrů PFS a OS (overall surival – celkové přežití). Podání, dávka a časování je přesně určeno a závisí na klinickém stadiu onemocnění, senzitivitě k platinové chemoterapii a především na přítomnosti germinální nebo somatické mutace BRCA 1/2. Zároveň probíhá mnoho klinických studií s cílem ověřit účinnost iPARP i u jiných gynekologických malignit včetně EC. Přestože ještě nejsou k dispozici přesvědčivá data, na základě klinických zkušeností s podáváním iPARP lze předpokládat, že budou velmi dobře fungovat u nádorů s deficitem homologní rekombinace (HRD). Dle již uvedených výzkumů v tomto sdělení je u EC zřejmá souvislost mezi deficitem tumor Tab. 3. Vybrané klinické studie kombinující iPARP a ICIs, simplifikovaný zápis (7, 17) iPARP ICIs Popis klinické studie Fáze klinické studie Olaparib Durvalumab DOMEC II Rucaparib Nivolumab Rucaparib a nivolumab u pacientek s karcinomem endometria a u pacientů s karcinomem prostaty I/II Rucaparib Atezolizumab a bevacizumab ENDOBARR II Talazoparib Avelumab Avelumab u pacientek s MSS, MSI-H a POLE mutovaným EC. Talazoparib u pacientek s MSS EC II Niraparib Dostarlimab Niraparib a dostarlimab nebo niraparib samostatně II
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=