1025
ONKOLOGIE3418040010760120167227269329388409453
/8408040010731
Onkologie.9168040010761110147195214263313331375390
2025;19(1):33-361326804001074487128172185223260284324342356401442469510554
/19258040010731
www.onkologiecs.cz48658040010765133201214262311348396415464514532576617652669709748
341838020012657115
PŘEHLEDOVÉ341200012660124182256312369444520587645
ČLÁNKY1008200012660115187259327395
Možnosti34136001065292124165206238271289
léčby6453600106296296132169
KRAS82936001063470112146
G12C9903600106376797130
mutovaného113636001065292125163201237278310351392
metastatického154436001065284117153187220256284302337373405446487
kolorektálního204736001063372104143179211247281317348390407448489
karcinomu255236001063375110145162203244298339
ce34062001094085
RAS451620010947100143
onkogenu620620010950100143192244290341390
se103662001093682
liší11436200109224378100
v1268620010944
závislosti133762001093985127149185206256292323345
od1707620010950102
typu183562001093075128178
nádoru,34076001095196149200231283303
kdy67076001094395139
až83676001094485
90%94776001094796182
nádorů115576001095196149201232283
pankreatu146576001095298150193226272317348399
má1891760010976121
přítomnou34090001095283106137188266317369421
mutaci787900010977129160206248270
RAS1084900010948102146
onkogenu,1256900010951103147197250297349400420
zatímco170390001093986117139216259309
v3401040010943
případě407104001095281103154199250296
mCRC7271040010975128176229
je980104001092267
to1071104001093079
přibližně1174104001095281103154176197236286332
45%.1530104001094691174194
Změna17481040010950125171221264
protoonkogenu340118001095181129159207257307349398449494544593
v9491180010943
onkogen1007118001094999141190240286336
vede1358118001094387139184
v15581180010943
konečném1616118001094291141186227276322396
důsledku3401320010951100135157202254296346
k7021320010942
nekontrolované761132001094995138186237266296345367417460503553599
proliferaci1376132001095181131152173200246275319360381
buněk17731320010951101151197239
a3401460010944
maligní4101460010976120142163215265287
transformaci.723146001093060105156191219270300377421462484503
Současně1252146001094596147188233269319366
v16441460010943
případě1713146001095282104156201253299
mCRC3401600010975129177230
je596160001092268
přítomnost689160001095282104134183259310360396427
mutace11421600010975125155200241286
RAS14541600010947100143
onkogenu16221600010950100143192244290341390
(nejčastěji340174001092673119141181226261292337358380
KRAS)7401740010946941471899321740010926
spojena978174001093687138159205256299
s12981740010935
rezistencí1354174001092975114135171201246297337358
vůči1733174001094394133154
terapii1908174001093074340188001092974125146168
anti-EGFR527188001094393123144173219277322369
preparáty915188001095181126178222252296326371
(10).1305188001092568110135152
Naprostá4802020010959102152182231266296339
většina835202001094387116153173222265
aktivačních1116202001094384116137180223263312333373422
mutací15532020010975124153197237257
KRAS1826202001094693145187
onkogenu3402160010950101143193244290341391
se757216001093682
nachází865216001095094135185229269291
v11812160010944
exonu1250216001094689138189239
215152160010946
(kodony1587216001092668118170220271313
121926216001094686
a3402300010943
12),401230001094686110127
exonu546230001094588137187237
38012300010946
(kodony865230001092567116168218269310
591193230001094689
a13002300010943
61)1361230001094688107
a14862300010943
exonu1547230001094588137187237
418022300010946
(kodony18652300010926681173402440010951102153195
117,560244001094785125135
131721244001094788130
a8772440010943
146)946244001094788137161
(11).1133244001092668106126144
S13022440010945
ohledem13732440010950101123169221267344
na1743244001095094
jednotlivé18632440010922681203402580010950100130151172216261
typy619258001093075127169
KRAS807258001094694147189
mutace10142580010975125155199240284
v13172580010943
rámci1378258001093074149190211
mCRC16082580010975128176229
jsou1855258001092257107157
nejčastější340272001095096119160204240271316338374395
KRAS761272001094795148191
G12D974272001095696135192
(přibližně1192272001092678108130181204225264315361
301579272001094693
%),1683272001097295113
KRAS1822272001094795148191
G12V340286001095696135182
(přibližně547286001092677108129181204225264315361
20933286001094793
%)1037286001097296
a11582860010944
KRAS1225286001094795148191
G13D1438286001095696134192
(přibližně1652286001092678108129181204225264315361
15340300001094686
%),436300001097194110
což562300001094088125
jsou703300001092156105155
mutace8733000010974123153197237280
v11693000010943
exonu1227300001094587135185233
214763000010946
a15373000010943
představují1596300001095080124175210240284325375396417
asi340314001094379100
70–80460314001094791139188235
%7063140010972
aktivačních798314001094486119140184228268318339380430
KRAS1249314001094694147189
mutací14583140010975125155199240261
(12).1740314001092567107131148
Na19093140010959103
druhou340328001095181132182233284
stranu64932800109366797142192243
jsou917328001092258109159
mutace11023280010976126156201242287
KRAS1415328001094795148191
v16323280010944
exonu1701328001094689138189239
319663280010947
a3403420010944
44093420010947
méně4823420010975122173219
časté726342001094186121153198
a9503420010943
jsou1019342001092258108159
identifikovány1204342001092173119170199221248272315364407452502544
pouze17743420010951103153193238
u3403560010950
přibližně409356001095181102154176197236286331
10760356001094688
%8593560010972
pacientů950356001095195136157203253282332
s13013560010936
mCRC13563560010975128176229
(13).1604356001092668108131148
KRAS480370001094695149192
onkogen6993700010949101144194246293344
je1070370001092269
s11663700010935
membránou12293700010975121198250281326377428479
asociovaný1735370001094480131173195246340384001094388139181
protein,539384001095182132163209231282302
kterého859384001094275121152198249300
aktivita1177384001094386120142186209240285
je1480384001092268
podmíněná15663840010951103156232254305351402447
cyklickým340398001094087131155177218262308386
přepínáním753398001095182129181204256300351374450
mezi12303980010976123163186
GTP14433980010958105155
(aktivním)1625398001092668112145167212264286363387
a3404120010945
GDP4184120010960125176
(inaktivním)628412001092649103150195230254301355379458484
stavem1146412001093670118163211290
(14).1470412001092672116143162
Aktivace16664120010956102137161208255299346
KRAS3404260010950104165214
je592426001092271
způsobena701426001094095149188242297347401448
primárně1187426001095386110190237270324373
vazbou1598426001094592135191245299
ligandu1935426001092246340440001095095146198249
na612440001095095
extracelulární730440001094589123153198240285308359381425456507529
doménu12834400010951102178225276327
receptoru1634440001092975117163216247296327378
(například340454001092675120173204227272296341394
EGFR,7624540010944104150198221
PDGFR,10104540010949109170216265287
FGFR),13254540010944103149198224243
která1595454001094377123154200
vede1822454001094490144191
následně340468001095094131153200252303350
k7094680010942
dimerizaci,770468001095173149196227249289335377399418
fosforylaci1207468001092777114142193224271294338380402
a16284680010943
k16904680010942
přenosu1751468001095182128179230340482001093687
signálů455482001093658111163208231282
do7654820010951103
nitra895482001095173105136182
buňky11044820010952104156200247
prostřednictvím1379482001095283134172204235282335387410452485533556633
kaskády340496001094186121163207258301
auto/fosforylací.657496001094392122171201227277312340389419464486529570591610
Aktivace1283496001095497129150194237278322
KRAS1621496001094897154199
je1837496001092166
na1920496001094992
intracelulární340510001092172102133178220265288338361405436487509
straně87551000109366798143194240
membrány11415100010975122199251282327378420
způsobená1587510001093991142179230282330381425
záměnou340524001093883157203253303353
GDP7095240010958118166
za892524001093883
GTP9925240010957103151
vlivem116052400109436586130174249
tzv.1426524001092970115130
guanine1573524001095099143192214263309
exchange1899524001094487340538001094089133182233278
proteinů,635538001095181130160204226276325344
včetně996538001094382126157207252
tzv.1265538001092970115130
son1412538001093585135
of1564538001094975
sevenless1656538001093581124168218240285321357
(SOS).340552001092670133179205223
Na5915520010959105
druhou723552001095182134185237288
stranu103955200109366899144196247
GTP-ázu13135520010959106156185230270322
aktivující1662552001094488122144189241264286328350
proteiny340566001095182133163209231282325
jsou688566001092259110161
odpovědné8725660010950103155206250296348399446
za1342566001093884
hydrolýzu1450566001095092144174225248292333384
GTP18585660010958105154
na340580001095094
GDP4545800010958119169
a6425800010944
přepnutí705580001095182128181232282314336
KRAS1060580001094999157204
do12835800010951102
klidového140458000109426688140191234280331382
stavu1806580001093567112155207
(15).340594001092669110136153
Navíc5195940010960104148170212
KRAS757594001094899157203
má9865940010975120
za1132594001093884
fyziologických1242594001092773115138188211262314337378421468508559
podmínek18275940010951103156340608001097496146192235
schopnost592608001093576126176228278328364395
„spontánní“1004608001093268119170221250295345395416450
hydrolýzy1471608001094991141171220243286327372
GTP18606080010958103152
na340622001095094
GDP,4596220010958119169179
a6626220010943
tím729622001093052128
určitou881622001095080121143174224275
formou1180622001092777108185236287
sebekontroly.1491622001093682135182226276327358388438461505521
V3406360010950
případě410636001095182104156202254300
mutace7306360010975125156202243289
KRAS1038636001094695149192
dochází12496360010951102144195239279302
buď15706360010951103156
k17456360010942
narušení1807636001095094124176340650001093682134156
mechanismu5236500010975122165216260312334370446497
GTP-ázové10476500010958105155183228268319363408
a14826500010944
„spontánní“1553650001093269122173225255301352403425459
hydrolýzy340664001095196149181234258304348396
GTP7666640010960109161
na957664001095298
GDP,10866640010959124175186
nebo13026640010952100155209
méně15426640010977126179228
často1800664001094289127160212
dochází3406780010952104148200246288311
ke680678001094389
zvýšení798678001093988136174222275298
aktivity1124678001094589124147193217249297
konverze1449678001094394147192239271313361
GDP18396780010959123174
na340692001095093
GTP4516920010957103152
vlivem62169200109436587131176251
tzv.889692001093071117133
guanine10396920010950100144194215266312
exchange1368692001094588128178222272323369
proteinů17556920010950811301612062283407060010950100
(15).462706001092669110136154
V6387060010950
důsledku7107060010950101137159206259302353
této1085706001093075107157
dysregulace1263706001095195132162209261312334378420465
je1750706001092269
aktivovaná1840706001094487121143340720001094393137182233277
kaskáda644720001094287124167213265309
přenosu980720001095182128179230267317
signálu,1323720001093658109160205227278298
například1647720001095095147178200245269313365
RAF3407340010948106151
–5157340010945
MEK5847340010973119168
–7767340010945
ERK,845734001094493144167
nebo1036734001095096149200
PI3K1261734001094769115165
–14467340010945
AKT15157340010956105155
–16947340010945
mTOR,17637340010975115177227249
která340748001094276121152197
vede563748001094489142188
ke778748001094287
zvýšení891748001093986133169216267289
metabolické12077480010975121153198250302325347388431477
aktivity,1710748001094387120142187210241287302
proliferaci,340762001095283134157179207254285330372394414
motility7827620010975127158180203225256303
buněk11127620010952103155202246
a13857620010944
rezistenci1457762001092976116139175207253305347370
vůči1854762001094495136158
apoptotickým340776001094396147200231281312334375418465542
signálům.903776001093557109160204227277353373
I2280620010922
přes232262001095181126162
skutečnost,250462001093578128158203244294344380411430
že295462001093984
funkce305862001092677127169209254
RAS3332620010947100142
onkogenu/proteinu3494620010949100142191242288214076001094997128176205253282325346394442
byla259776001095191113155
popsána276776001095099149184227276318
prvně310076001095079124173218
před333376001095079122173
více352176001094263102145
než368176001094994132
40214090001094592
lety,22479000109206594138152
byly241490001095091113154
četné258390001094083112161206
snahy280490001093583125174214
o3033900010949
cílení30969000109406082127176196
této330790001092973102150
molekuly3472900010973122143188229278298340
neúspěšné2140104001094993142176225270305353397
a25521040010942
RAS26081040010948103147
byl2770104001095091112
považován2896104001095099141183221269310353401
dlouho3312104001094970118167215263
za3590104001093881
tzv.3686104001092968113126
„undruggable“2140118001093384136189220272324377422476499546580
molekulu.27471180010977128152199243295318369389
Problémem3163118001094979131184207255333380458
byla3648118001095296119165
skutečnost,2140132001093678128159203245295345381412431
že2597132001093884
KRAS2706132001094999156202
váže2933132001094488127172
GTP31311320010958104153
a33091320010944
jeho3378132001092268119169
afinita357213200109447094144165196240
ke2140146001094285
GTP22411460010958103151
je2407146001092267
v24891460010943
řádech2548146001092972122167208257
pikomolů,2821146001095172113161236285307355374
zatímco3211146001093882111132206246294
v35211460010943
buňce35791460010951100150190234
je2140160001092267
GTP22231600010958103152
v23901600010943
milimolárních2449160001097596117138213262284327356407428468517
koncentracích,2982160001094291141181225275305334378418439479529547
a35451600010943
proto3604160001095181130160208
snahy2140174001093687132183226
o23921740010951
blokování2469174001095275126170220264309361382
GTP28781740010959106156
aktivního3060174001094488121143188240262315366
stavu3453174001093668113157208
byly36881740010952952140188001092165
neúspěšené2231188001095097148184236283319365416463
(14).2720188001092668110135152
Teprve2898188001094586138169216261
v31851880010944
roce3255188001092980122167
20133448188001094692136177
byla3651188001095294117161
identifikována2140202001092174121173203225253277321371415460511556
možnost27232020010976127167218270306338
cílení308820200109416387133185207
KRAS33222020010949100159206
v35542020010944
inaktivním3625202001092173117161214021600109305195146167242
GDP24062160010958119167
stavu,2597216001093667111153204223
konkrétně2844216001094291141184215260291341386
izoformy3254216001092160110136186216292333
KRAS3611216001094999156202
G12C21402300010959101142194
pomocí23602300010952103180231273294
specifického2680230001093688136178199226251292335380431482
inhibitoru,3188230001092172123145197219250299330381400
který3614230001094376122152198
udržoval21402440010950101131171220263307329
KRAS2494244001094998155201
v27202440010943
neaktivním2789244001094995139181214235279330351426
GDP32402440010958119168
stavu3433244001093566111153203
(16).3661244001092668110134151
Nicméně2140258001096082124201248299346
jeho2513258001092269120171
aktivita2711258001094487121143188210241286
nebyla3024258001095197150194217261
vysoká.3311258001094592128180224269289
Další36272580010961105127164185
výzkum2140272001094389130173223298
v24602720010943
této2525272001092974105154
oblasti27002720010950101123167202233254
vedl2976272001094388140161
k31592720010942
identifikaci3223272001092172117168197218245269311356397418
více3662272001094466106151
potentních21402860010951102132177227256307328368418
sloučenin2577286001093657107157198242293314364
s29602860010935
vyšší3014286001094389125160182
protinádorovou3214286001095182131161182232276327377407456499548598
aktivitou2140300001094386118139183205235284334
jak2499300001092265108
v26313000010944
modelech26993000010975125177223245290332382
in3105300001092172
vitro,320130000109436595125174192
tak3418300001093074116
in3559300001092171
vivo3655300001094365109158
(17).2140314001092566105130147
Další23023140010959101122156177
zvýšení2494314001093883128163208257278
aktivity2787314001094284116136179200229274
proti3076314001095080128157177
KRAS3269314001094692144186
G12C3468314001095594131179
mutovaným366231400109741232140328001093079122167217259336
mCRC25013280010976129178231
přinesly2758328001095181103153200236257301
molekuly30843280010976126149195238288310353
sotorasib3463328001093686117166196241277298349
(18)2140342001092668110134
a22933420010943
adagrasib2356342001094394138189218262298319370
(19).2745342001092668109134151
Možnost22803560010975127167220272310343
cílené265335600109426489137190238
terapie2921356001093178109156209233280
pro3232356001095385136
KRAS3399356001094898153197
G12C3622356001095899139190
mutovaný21403700010976127158207251296347389
mCRC25553700010976130179233
tak2814370001093076119
představuje2959370001095282128181217249294337389411457
další3442370001095296118154176
krok3644370001094375125169
k21403840010942
personalizaci2208384001095298128165216267311332353393438479500
terapie2734384001093075105149201223269
pro3029384001095181131
pacienty3186384001095196137158204255284330
s35423840010935
touto3603384001093079130160210
alterací.214039800109436595140169214254275294
Nicméně2458398001095981122197243293339
je2821398001092267
potřeba29123980010951102132162207258303
konstatovat,3239398001094290141176207251281330373417446466
že3729398001093884
frekvence2140412001092656101143189233283323367
výskytu2522412001094389124166211243292
mutace28304120010975124153197237281
KRAS3127412001094693145187
G12C3328412001095594132180
v35244120010943
populaci358341200109501001522012140426001092163103123
pacientů2278426001095093132153197246274323
s26164260010935
mCRC26654260010974126173224
není2904426001094993142163
vysoká3082426001094287122170212255
a33524260010943
je3410426001092165
přibližně3490426001095179100150171191229278322
321404400010946
%21974400010972
(20).2284440001092670116141158
Význam2467440001095094135185229304
cílené279644000109416285131181227
terapie3048440001093075105149200222267
specifickými3341440001093587133174196222246287329375451472
inhibitory2140454001092171121142193215245294324370
KRAS2526454001094898155201
G12C27434540010958100140191
dokladuje29504540010951101144166210261311332378
celkově3344454001094085107149197240285
nižší3645454001095071109147168
efekt2140468001094470114156187
konvenční2342468001094189138178222270310358379
chemoterapie2735468001094088133206255283327355398448469513
a32624680010943
cílené332046800109395982126175219
terapie3554468001092972101144193214258
v21404820010944
této2210482001093176108158
populaci23944820010952104157209231275317339
pacientů.2759482001095298139161208259289340360
Konkrétně3145482001094999151194226273304355402
v35734820010944
roce3644482001093080123168
20212140496001094590132173
byly2328496001095191113154
publikovány2497496001095199149171191232279321363412452
výsledky2964496001094287122142186237278322
souboru3301496001093584132182232261309
436254960010946
6323681496001094589131
pacientů2140510001095297138160206257288338
(2,9250451000109267291136
%26525100010972
mělo27505100010976123145196
přítomnou2972510001095283105135185262313364415
KRAS3413510001094795149192
G12C3628510001095696135185
mutaci),21405240010975125155199240261286303
kde2461524001094292138
byl2616524001095294116
prokázán2749524001095282131174219258303353
kratší3120524001094273117147184205
mPFS33425240010975124167210
a35705240010943
mOS36305240010976138182
u21405380010950
pacientů2214538001095196136157203253283333
s25715380010936
mutací26325380010975124155199240261
(21).2917538001092671113133150
Obdobné30915380010962115167217268319365
výsledky3480538001094490125147192244287332
byly2140552001095295117161
pozorovány23275520010952103142192222273316361412454
v28065520010944
rámci2876552001093075151192214
souboru3116552001093687137190241272323
634645520010947
4773523552001094790137
pacientů36865520010952972140566001094162108160190240
s24065660010936
mCRC,24685660010976129178232253
kde2746566001094394140
mutace29125660010976126157202243288
KRAS3227566001094795149192
G12C3441566001095797135185
byla3651566001095295117161
identifikována2140580001092171116166195216242265307355397440490532
u26885800010949
2382753580001094591136
(3,7290558000109256987131
%)3047580001097194
pacientů,3156580001095194134155200249278327346
zatímco3518580001093882111132206247294
221405940010946
9472197594001094693136
(45,52349594001092569114131179
%)2539594001097194
pacientů2649594001095195135156201252281330
mělo29955940010975121142192
přítomnou3203594001095181102132181256306355405
KRAS3624594001094694146188
non-G12C2140608001094894142170228267305353
mutaci.25096080010974123153197237257276
Pacienti2800608001094890130150195245274294
s31106080010935
KRAS3160608001094693145187
G12C3360608001095694132180
mutací35566080010974123153197237257
měli21406220010975121143164
horší23256220010950100130166188
mOS25346220010975138182
v27376220010943
rámci2801622001092973149190211
1.3033622001094661
linie311562200109214292113159
léčby3295622001092167108159202
ve3518622001094388
srovnání36276220010935651141572140636001095094144165
s23246360010936
KRAS2379636001094694147189
non-G12C2585636001094895144172231271309358
mutací29626360010975125155199240261
(16,13242636001092668110129170
měsíce34326360010975120156177218262
vs.371463600109437998
18,32140650001094688108156
měsíce)23156500010975121157178218263286
(22).2620650001092671117141158
Monoterapie21406750014799168237305348410453515585617679
KRAS28466750014770140219283
G12C31566750014780138195265
inhibitory21406890014731100169200270302344412455519
Sotorasib21407170014356120156218254309353377443
Iniciálně228073400109217090130150193213262307
byla2602734001095091113155
terapie2772734001092973102145195216260
G12C3047734001095898138188
inhibitory3250734001092069118139189210239287316360
v36257340010943
populaci3683734001095010021407480010951100121164204225
pacientů2380748001095194134155200249278327
s27237480010935
KRAS2773748001094693145187
G12C2973748001095594132180
mutací31697480010974123153196236257
podávaná34417480010951101152195237280329372
jako2140762001092163104151
monoterapie.23057620010974122171219248291320362412432476494
Sotorasib2813762001094392120167196239273293342
(AMG3169762001092578149206
510)3389762001094586127150
byl3553762001095091112
testován36797620010929721072140776001093079122166216
v23767760010944
rámci2440776001093074149190211
studie2672776001093566116167189234
fáze2927776001092671110155
I/II31037760010922537597
CodeBreaK32217760010952101153198248278323367416
100,3657776001094789137155
kde394062001094293139
bylo410562001095194116166
zařazeno429762001093984114158198244295345
129466862001094687132
pacientů482662001095296137159204255285335
s5187620010936
předléčenými524862001095282127180201247289334394076001095195174197
nádory,416876001095197151203235283299
které449876001094378125156204
měly4733760010977125148194
přítomnou495776001095385108140191270322375427
KRAS541576001094898153197
G12C394090001095899138189
mutaci4156900010977129160207249271
(23).445490001092673121145163
Z4644900010952
celkové472390001094187111154205250296
populace5046900010953105159211234279322368
bylo544190001095397120172
423940104001094792
pacientů4058104001095297139161207259289340
s44251040010936
diagnózou4487104001095274118170222273312363414
mCRC,49271040010977131180234255
ze5209104001093985
kterých5321104001094376122153199240291
253940118001094793
obdrželo40591180010950102155185226272294344
později44291180010952103142193239261283
doporučovanou47381180010951102154205236286328377420465515566616
dávku5380118001095195138182232
9603940132001094693140
mg40911320010974125
1×4232132001094694
denně.4341132001095196147196242259
Nebyla46161320010959105156198220263
identifikována4895132001092172118168197218244268310358401445494538
dávku54491320010950941363940146001094292
limitující4055146001092142117138169218240261302323
toxicita4400146001093079120142182203234278
nebo4700146001095096148198
úmrtí49211460010949124154187208
v51511460010943
souvislosti5217146001093585135179201236258308343374395
s39401600010935
terapií.3991160001093074104148199220241260
S42671600010944
ohledem4327160001094999120166217262337
na4680160001095093
toxicitu4789160001093078119141181202232281
byly5086160001095193115157
nejčastěji5259160001095095117157201236267311332353
přítomné3940174001095181102132180255305350
průjmy4306174001095181130152226268
(304589174001092670116
%),4720174001097194111
únava4847174001094999142184228
(235090174001092670116
%),5217174001097194111
nauzea5344174001094992141180225268
(213940188001092672115
%)4067188001097296
a41891880010944
elevace4259188001094668115159204245291
jaterních457618800109226697142173224246287338
transamináz4940188001093061106157193238314336387432472
(AST5438188001092681128175
u39402020010950
134015202001094687
%,4113202001097191
ALT4230202001095597136
u43922020010949
124466202001094787
%).4564202001097195112
Efekt4701202001094471116159192
monoterapie49182020010975125176226256300330374426447493
(parciální54362020010926771211513940216001094061105126176197
odpověď41602160010949101153203246291343
–45262160010945
PR)4594216001094895120
byl4737216001095194116
potvrzen48752160010952102132178209249294345
u52432160010949
353152160010946
(7,1538421600109267181123
%)5518216001097194
pacientů3940230001095194134155200250279328
(všechny4283230001092567102147188237286327
odpovědi46252300010949101151201243287338359
byly5000230001095092114156
pozorovány51722300010950100138187216265307350400440
u39402440010950
pacientů4016244001095296138159205256286337
s43782440010936
dávkou4440244001095196138182231282
9604748244001094794142
mg).49022440010976127152170
Míra5097244001097396126170
kontroly5293244001094392143173203253276319
onemocnění39402580010949100146221271313363409459480
(DCR)4437258001092584138186211
byla4664258001095294116159
pozorována48402580010951102140189219269312356406449
u53062580010949
73,85372258001094692110158
%55412580010971
pacientů3940272001095094133154198247276324
s42792720010936
mCRC43302720010974125172224
v45692720010943
rámci4627272001092972145185205
celé4848272001093983104148
kohorty5011272001094290139188217249293
a53192720010943
u53772720010948
805441272001094591
%55422720010970
pacientů3940286001095195136157203253283332
v42942860010944
kohortě4359286001094391142192222255299
s46802860010936
dávkou4738286001095094136179228278
9605038286001094693140
mg51902860010975126
a53382860010943
mPFS54032860010975123166209
byl3940300001095193116
4,04075300001094664111
měsíce42053000010975121157178218263
(23).4487300001092670117140157
V40803140010950
rámci4148314001093074149190211
fáze4377314001092771110156
II4551314001092143
studie4613314001093566116167188234
CodeBreak48653140010952101153198248278323367409
1005292314001094689137
bylo5447314001095193116166
zařazeno3940328001093883112155194239289338
624294328001094590
pacientů4399328001095195135156201250279329
s47433280010935
mCRC,47943280010975127174227247
kteří5056328001094274118148169
byli5240328001095193115135
léčeni5391328001092166107151200221
v39403420010944
průměru4009342001095282133208255285335
třemi4370342001093060105182203
řadami4599342001092974126169245267
systémové4891342001093680117148193269319363408
terapie.5324342001093075106150202224270288
Míra3940356001097294124168
objektivních41303560010949101123169211244265309360381421471
odpovědí46233560010950102153204247291343364
(ORR)5009356001092686135185210
byla5241356001095193115159
9,75422356001094662108
%55413560010971
a39403700010943
DCR40003700010960113161
82,34178370001094691110158
%43483700010971
pacientů4436370001095195136157202253282332
a47853700010943
mPFS48453700010975123166209
byl5071370001095193115
4,05203370001094665112
měsíce.53313700010975121157178218263281
Profil3940384001094979131159184206
toxicity4173384001093181124147189211243290
odpovídal44903840010951104158210255278331376398
výsledkům4915384001094592130152200254298350427
studie5369384001093769121174196244
fáze3940398001092671110155
I41153980010921
CodeBreak41553980010952101153198248278323367409
1004583398001094689137
(24).4739398001092670114138155
Adagrasib39404230014370135189254289344389413478
Obdobně40804400010962114166216268319364
jako4468440001092265108156
v46484400010943
případě4715440001095181102154198249295
sotorasibu5034440001093585115164194238274295346396
byly5454440001095193116159
iniciální394045400109217192133154197219269290
studie4248454001093566116167188234
s45004540010936
KRAS4553454001094999156202
G12C47724540010959100141192
inhibitorem4982454001092171121142194215245294324370445
adagrasibem54454540010943951383940468001094978120154174224269342
(MRTX4296468001092594141186238
849)4548468001094592135159
prováděny4721468001095079126168210260304352392
ve5127468001094386
formě5227468001092574102176220
monoterapie.5461468001097412239404820010950100130175204249300322367386
V43464820010950
rámci4416482001092973148189210
studie4646482001093667117168189235
fáze4901482001092671110155
I/Ib507648200109225375127
KRYSTAL-15223482001094998146189235285327348389
bylo3940496001095194116167
zařazeno4132496001093985114159198244295345
celkem4503496001094085107150195271
254799496001094793
pacientů4918496001095296137158204255285335
s52794960010935
nádory5340496001095094146196227273
s39405100010936
KRAS3992510001094694147189
G12C4195510001095796134183
mutací,43955100010975125155199240261280
ze4691510001093984
kterých4792510001094275119149195235285
byli5093510001095194116137
452465100010947
pacienti5309510001095196136157203253283304
s39405240010936
mCRC40035240010977132181236
(25).4265524001092673120146164
Doporučená44555240010962114167219250302344390442487
denní4969524001095299151203225
dávka5220524001095297141185231
pro5478524001095283134
další3940538001095194115151172
studie4128538001093566116167188234
s43785380010935
adagrasibem4429538001094495138189219263298319370416492
byla4937538001095193115159
stanovena5112538001093566110160210253297348391
na5519538001095094
6003940552001094694142
mg40945520010975126
2×42465520010946100
denně.4372552001095197147198243261
Profil4659552001094877127154178199
toxicity4884552001093079120142183204234280
adagrasibu5189552001094495139190220265300321373424
byl3940566001095193115
obdobný40715660010949100152202253303344
sotorasibu4431566001093686115164194237273293344394
ze4841566001093984
studií4941566001093566115166187208
fáze5165566001092670109154
I53355660010922
a53725660010944
II.543256600109214362
Na55105660010959103
rozdíl3940580001093080118170191215
od41815800010950102
sotorasibu4309580001093686117166197241277299351401
ale4736580001094466112
adagrasib4874580001094496140191221266302323375
vykazuje5275580001094490134179219269291337
vyšší3940594001094490126162184
intrakraniální4150594001092172102132176219251295346367411433484505
aktivitu.4681594001094487120141185208238289308
V50155940010951
rámci5092594001092974150191213
fáze5331594001092671111157
I/II55145940010922537698
studie3940608001093666116167189234
KRYSTAL-14190608001094999146190236285328349390
byl4596608001095193115
efekt4727608001094673118161193
monoterapie49376080010975125175225255300330374425447492
adagrasibem54456080010944951383940622001095080124160181232279354
hodnocen43206220010950100152202252293338388
v47346220010943
populaci48036220010951102153204225269310331
445159622001094695
pacientů5280622001095195136157203253283332
s39406360010936
mCRC,39946360010975128176229249
kde4262636001094292138
bylo4418636001095194116166
pozorováno46026360010951102140190220269312356406456
195076636001094688
%51756360010971
PR5265636001094795
a53786360010944
675440636001094690
%55416360010971
stabilizací3940650001093565109159180201221259303343363
onemocnění4319650001094898143217266306355400450470
(SD)4804650001092567125149
a49686500010943
DCR50266500010959112158
865200650001094591
%,5302650001097090
mPFS54076500010974121163206
byl3940664001095193116
5,64075664001094664111
měsíce,42056640010975121156177218263281
mOS45056640010975138182
byl4706664001095193116
19,84841664001094687103151
měsíce50116640010976121157178219263
(26).5293664001092671116140157
Divarasib39406890014378103158213248303347371437
Dalším40807060010961106128164186263
inhibitorem4370706001092173124146199221252303334380458
KRAS4854706001094796150194
G12C5071706001095797136186
mutovaných528470600109771281592092532983940720001094989128177
nádorů4132720001094991141190219268
je4415720001092266
divarasib,4496720001095070113156185227262282332349
který4860720001094274117146191
má50667200010973116
ve5197720001094386
srovnání5298720001093564112153203245294315
se3940734001093681
sotorasibem4042734001093585115164194238274295346393468
a45307340010944
adagrasibem4594734001094395138189219263298319371417493
vyšší5107734001094389125160181
aktivitu,5308734001094486119140184206236285304
selektivitu3940748001093681103149192225246290311341391
(27).4342748001092670115140157
Efektivita4517748001094571117159192213257279309353
divarasibu4888748001095172116160190234269290341392
byla5298748001095193115159
testována54747480010930751113940762001092977119162211253
v42087620010943
rámci4266762001092972145185206
studie4487762001093565113163184228
fáze4730762001092669108152
I,4897762001092140
kde4952762001094290135
bylo5102762001095092113162
zařazeno5279762001093882110153191236285334
celkem3940776001094083104145188261
1374216776001094585127
pacientů,4357776001095194133153197246275323341
ze4713776001093882
kterých4809776001094273117145190228277
bylo5100776001095192113161
555276776001094588
s53787760010935
KRAS5428776001094592143184