Onkologie. 2015:9(1):13-18

Imunoterapie pomocí CAR T-lymfocytů

Daniel Lysák
Hematologicko-onkologické oddělení, FN Plzeň

Zásadní význam T-lymfocytů pro kontrolu nádoru byl ověřen jak na zvířecích modelech tak klinickými pozorováními. Adoptivní buněčná

terapie dosáhla v poslední době výborné účinnosti, což podporuje zjištění, že imunitní systém může bojovat s nádorovým onemocněním.

Použití buněčné imunoterapie bylo dříve omezeno technickými možnostmi izolace a expanze antigen specifických T-lymfocytů

schopných selektivně zabíjet nádorové buňky. Jedna ze současných slibných strategií je založena na ex vivo manipulovaných pacientových

T-lymfocytech, které jsou upraveny pomocí chimérického antigenního receptoru (CAR). Chimérické antigenní receptory obvykle

kombinují vazebné místo pro antigen z monoklonální protilátky s efektorovou funkcí T-lymfocytů. Genetická manipulace dává T-lymfocytům

požadovanou specificitu, ale také umožňuje ovlivnit jejich aktivační a proliferační potenciál. Takto upravené CAR T-lymfocyty

mohou podstatně redukovat nádorovou masu, která exprimuje na nádorových buňkách cílový antigen. Byly testovány různé designy

CAR receptorů, různé výrobní procesy a soubory pacientů. CAR T-lymfocyty představují efektivní terapeutický přístup, a to zejména

u hematologických malignit. Podávání CD19 specifických CAR-modifikovaných T-lymfocytů, které se váží na B-lymfocyty, u nehodgkinovských

lymfomů a chronické lymfocytární nebo akutní lymfoblastické leukémie, bylo v nedávných klinických studiích velice efektivní.

Budoucí výzkum musí v oblasti designu a přípravy CAR T-lymfocytů identifikovat kritické parametry, které jsou nezbytné pro efektivní

využití adoptivního přenosu T-lymfocytů v onkologické léčbě. Personalizovaná buněčná terapie se pak může rozšířit a stát se slibným

léčebným postupem pro hematologické malignity i solidní nádory.

Klíčová slova: CAR, chimérický antigenní receptor, T-lymfocyty, CD19, imunoterapie, biologická léčba

Immunotherapy using CAR T-cells

A central role of T-cells in the control of cancer has been supported by both animal models and clinical observations. Adoptive cell therapy

has recently achieved impressive efficacy, supporting the finding that the immune system can fight cancer. The broaden application

of cell immunotherapy has been previously constrained by the technical abilities to isolate and expand antigen-specific T-cells potent

to selectively kill tumor cells. One of the promising current strategies is based on ex vivo engineered patients T-cells, which are redirected

by a chimeric antigen receptor (CAR). Chimeric antigen receptors usually combine the antigen binding site of a monoclonal antibody

with the effector function of a T -cell. The genetic manipulation gives T-cells desired specificity but also enables to tailor their activation

and proliferation potential. Such modified CAR T-cells can substantially reduce the tumor burden as long as the targeted antigen is present

on the cancer cells. Various CAR designs, manufacturing processes, and study populations have been tested. CAR T-cells represent

a powerful therapeutic approach, especially in hematologic malignancies. Administration of CD19-specific CAR-modified T cells, that

target B-cell, in non-Hodgkin lymphomas and chronic lymphocytic or acute lymphoblastic leukemia, has been remarkably effective in

recent clinical trials. The future research has to identify the critical parameters of CAR T-cells design and engineering that are necessary

for effective utilization of adoptive T-cell transfer in cancer therapy. Finally, the personalized cell therapy may expand as a promising

treatment approach to different hematologic malignancies and solid tumors.

Keywords: CAR, chimeric antigen receptor, T-lymphocyte, CD19, immunotherapy, biological treatment

Zveřejněno: 10. březen 2015  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Lysák D. Imunoterapie pomocí CAR T-lymfocytů. Onkologie. 2015;9(1):13-18.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90(2): 720-724. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Jena B, Moyes JS, Huls H, Cooper LJN. Driving CAR-based T-cell therapy to success. Curr Hematol Malig Rep 2014; 9(1): 50-56. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Chmielewski M, Hombach AA, Abken H. Of CARs and TRUCKs: chimeric antigen receptor (CAR) T cells engineered with an inducible cytokine to modulate the tumor stroma. Immunological Reviews 2014; 257(1): 83-90. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Shah N, Rezvani K, Hosing C, Kebriaei P, Wierda W, Cooper L, Shpall E. Progress in novel cellular therapy options for chronic lymphocytic leukemia: the MD Anderson perspective. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2014; 14S: S18-S22. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Wieczorek A, Uharek L. Genetically modified T cells for the treatment of malignant disease. Transfus Med Hemother 2013; 40(6): 388-402. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Turtle CJ. Chimeric antigen receptor modified T cell therapy for B cell malignancies. Int J Hematol 2014; 99(2): 132-140. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Gattinoni L, Lugli E, Ji Y, Pos Z, Paulos CM, Quigley MF, Almeida JR, Gostick E, Yu Z, Carpenito C, Wang E, Douek DC, Price DA, June CH, Marincola FM, Roederer M, Restifo NP. A human memory T cell subset with stem cell-like properties. Nat Med. 2011; 17(10): 1290-1297. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Hosing C, Kebriaei P, Wierda W, Jena B, Cooper LJN, Shpall E. CARs in chronic lymphocytic leukemia - ready to drive. Curr Hematol Malig Rep 2013; 8(1): 60-70. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Davila ML, Brentjens R, Wang X, Rivi?re I, Sadelain M. How do CARs work? Early insights from recent clinical studies targeting CD19. Oncoimmunology 2012; 1(9): 1577-1583. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Heslop HE, Slobod KS, Pule MA, Hale GA, Rousseau A, Smith CA, Bollard CM, Liu H, Wu M-F, Rochester RJ, Amrolia PJ, Hurwitz JL, Brenner MK, Rooney CM. Long-term outcome of EBV specific T-cell infusions to prevent or treat EBV related lymphoproliferative disease in transplant recipients. Blood 2010; 115(5): 925-935. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, Wilson WH, Spaner DE, Maric I, et al. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood 2012; 119(12): 2709-2720. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Brentjens RJ, Rivi?re I, Park JH, Davila ML, Wang X, Stefanski J, Taylor C, Yeh R, Bartido S, Borquez-Ojeda O, Olszewska M, Bernal Y, Pegram H, Przybylowski M, Hollyman D, Usachenko Y, Pirraglia D, Hosey J, Santos E, Halton E, Maslak P, Scheinberg D, Jurcic J, Heaney M, Heller G, Frattini M, Sadelain M. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood 2011; 118(18): 4817-4828. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, June CH. T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Sci Transl Med 2011; 3(95): 95ra73. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, Somerville RP, Carpenter RO, Stetler-Stevenson M, Yang JC, Phan GQ, Hughes MS, Sherry RM, Raffeld M, Feldman S, Lu L, Li YF, Ngo LT, Goy A, Feldman T, Spaner DE, Wang ML, Chen CC, Kranick SM, Nath A, Nathan DA, Morton KE, Toomey MA, Rosenberg SA. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. J Clin Oncol 2014; 10.1200/JCO.2014.56.2025. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Kochenderfer JN, Dudley ME, Carpenter RO, Kassim SH, Rose JJ, Telford WG, Hakim FT, Halverson DC, Fowler DH, Hardy NM, Mato AR, Hickstein DD, Gea-Banacloche JC, Pavletic SZ, Sportes C, Maric I, Feldman SA, Hansen BG, Wilder JS, Blacklock-Schuver B, Jena B, Bishop MR, Gress RE, Rosenberg SA. Donor-derived CD19-targeted T cells cause regression of malignancy persisting after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2013; 122(25): 4129-4139. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Cruz CR, Micklethwaite KP, Savoldo B, Ramos CA, Lam S, Ku S, Diouf O, Liu E, Barrett AJ, Ito S, Shpall EJ, Krance RA, Kamble RT, Carrum G, Hosing CM, Gee AP, Mei Z, Grilley BJ, Heslop HE, Rooney CM, Brenner MK, Bollard CM, Dotti G. Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-specific T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant: a phase 1 study. Blood 2013; 122(17): 2965-2973. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A, Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remission in leukemia. N Eng J Med 2014; 371(16): 1507-1517. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, Cui YK, Delbrook C, Feldman SA, Fry TJ, Orentas R, Sabatino M, Shah NN, Steinberg SM, Stroncek D, Tschernia N, Yuan C, Zhang H, Zhang L, Rosenberg SA, Wayne AS, Mackall CL. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2014; doi: 10.1016/S0140-6736(14)61403-3. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Gill S, Tasian SK, Ruella M, Shestova O, Li Y, Porter DL, Carroll M, Danet-Desnoyers G, Scholler J, Grupp SA, June CH, Kalos M. Preclinical targeting of human acute myeloid leukemia and myeloablation using chimeric antigen receptor-modified T cells. Blood 2014; 123(15): 2343-2353. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, Rose JJ, Raffeld M, Yang S, Gress RE, Hakim FT, Kochenderfer, JN. B-cell Maturation Antigen Is a Promising Target for Adoptive T-cell Therapy of Multiple Myeloma. Clin Can Res 2013; 19(8): 2048-2060. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/19/8/2048.long Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Gilham DE, Debets R, Pule M, Hawkins RE, Abken H. CAR-T cells and solid tumors: tuning T cells to challenge an inveterate foe. Trends Mol Med 2012; 18 (7): 377-384. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Maude SL, Barrett D, Teachey DT, Grupp SA. Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies. Cancer J 2014; 20(2): 119-122. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, Teachey DT, Chew A, Hauck B, Wright JF, Milone MC, Levine BL, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013; 368(16): 1509-1518. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Maus MV, Grupp SA, Porter DL, June CH. Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 2014; 123(17): 2625-2635. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Sadelain M, Brentjens R, Riviere I. The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design. Cancer Discov 2013; 3(4): 388-398. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Hackett PB, Largaespada DA, Cooper LJ. A transposon and transposase system for human application. Mol Ther 2010; 18(4): 674-683. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Bonini C, Grez M, Traversari C, Ciceri F, Marktel S, Ferrari G, Dinauer M, Sadat M, Aiuti A, Deola S, Radrizzani M, Hagenbeek A, Apperley J, Ebeling S, Martens A, Kolb HJ, Weber M, Lotti F, Grande A, Weissinger E, Bueren JA, Lamana M, Falkenburg JH, Heemskerk MH, Austin T, Kornblau S, Marini F, Benati C, Magnani Z, Cazzaniga S, Toma S, Gallo-Stampino C, Introna M, Slavin S, Greenberg PD, Bregni M, Mavilio F, Bordignon C. Safety of retroviral gene marking with a truncated NGF receptor. Nat Med 2003; 9(4): 367-369. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Wang W, Wang Y. Equipping CAR-Modified T Cells with a Brake to Prevent Chronic Adverse Effects. Current Gene Therapy 2012; 12(6): 493-495. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Onkologie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.