HLAVNÍ TÉMA – NOVINKY V LÉČBĚ UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů Role imunoterapie v léčbě metastatického uroteliálního karcinomu Neoadjuvantní terapie karcinomů močového měchýře Radioterapie jako orgán záchovný postup v léčbě invazivního karcinomu močového měchýře PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Žilní vstupy v onkologii – volba mezi PICC a portem SDĚLENÍ Z PRAXE Pacientka s metastazujícím slizničním melanomem anorekta Dlouhodobá kompletní remise generalizovaného dlaždicobuněčného karcinomu jícnu Manažment epiteloidného inflamatórneho myofibroblastického sarkómu pľúcneho pôvodu www.solen.cz | www.onkologiecs.cz | ISSN 1802-4475 | Ročník 19 | 2025 Onkologie 20252 Časopis je indexován v: Bibliographia Medica Čechoslovaca, EMBASE, Scopus
Copyright © 2025 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA a přidružené společnosti. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika, IČ: 028462564 Tel.: +420 277 050 000, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.MSD.cz Reference: 1. SPC KEYTRUDA®, www.sukl.cz. Zkrácená informace o léčivém přípravku Název přípravku: KEYTRUDA® 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok. Kvalitativní a kvantitativní složení: Injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg pembrolizumabu. Pomocné látky: Sacharóza, histidin, polysorbát 80, monohydrát histidin-hydrochloridu, voda pro injekci. Indikace: Přípravek KEYTRUDA je indikován: 1. v monoterapii u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem; 2. v monoterapii k adjuvantní léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s melanomem stadia IIB, IIC nebo III, kteří podstoupili kompletní resekci; 3. v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu v neoadjuvantní léčbě a následně v monoterapii v adjuvantní léčbě u resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s vysokým rizikem recidivy u dospělých; 4. v monoterapii k adjuvantní léčbě dospělých s NSCLC, kteří mají vysoké riziko recidivy po kompletní resekci a léčbě chemoterapií na bázi platiny; 5. v monoterapii v první linii u metastazujícího NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 se skóre nádorového podílu (TPS) ≥ 50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK; 6. v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou v první linii u metastazujícího neskvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory nevykazují pozitivní mutace EGFR nebo ALK; 7. v kombinaci s karboplatinou a (nab)paklitaxelem v první linii u metastazujícího skvamózního NSCLC u dospělých; 8. v monoterapii u lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 1 %, a kteří již byli léčeni nejméně jedním chemoterapeutickým režimem. Pacienti s pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK musí být také předtím, než dostanou přípravek KEYTRUDA, léčeni cílenou terapií; *9. v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou v první linii k léčbě dospělých s neresekovatelným jiným než epiteloidním maligním mezoteliomem pleury; 10. v monoterapii u dospělých a pediatrických pacientů od 3 let s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem, u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (ASCT), nebo byli léčeni alespoň dvěma předchozími terapiemi, přičemž ASCT není možností léčby; 11. v monoterapii u lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu; 12. v monoterapii u lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých, u kterých není chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná a u kterých nádory vykazují expresi PD-L1 s kombinovaným pozitivním skóre (CPS) ≥ 10; 13. v kombinaci s enfortumabem vedotinem v první linii u neresekovatelného nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u dospělých; 14. v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinou a fluoruracilem (5-FU) v první linii u metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1; 15. v monoterapii u recidivujícího nebo metastazujícího HNSCC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 50 % a kteří progredují při chemoterapii obsahující platinu nebo po ní; 16. v kombinaci s axitinibem v první linii u pokročilého renálního karcinomu (RCC) u dospělých; 17. v kombinaci s lenvatinibem v první linii u pokročilého RCC u dospělých; 18. v monoterapii k adjuvantní léčbě dospělých s RCC se zvýšeným rizikem rekurence po nefrektomii nebo po nefrektomii a resekci metastatických lézí; 19. Nádory MSI-H/dMMR. Kolorektální karcinom (CRC), v monoterapii pro dospělé s MSI-H nebo dMMR CRC: - v první linii metastazujícího CRC, - po předchozí kombinované léčbě založené na fluorpyrimidinu u neresekovatelného nebo metastazujícího CRC; Nádory kromě CRC, v monoterapii u následujících MSI-H nebo dMMR nádorů u dospělých s: - pokročilým nebo recidivujícím endometriálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění při nebo po předchozí léčbě založené na platině v jakémkoli režimu léčby a kteří nejsou kandidáty pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii, - neresekovatelnými nebo metastazujícími nádory žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po alespoň jedné předchozí léčbě; 20. v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny a fluorpyrimidinu v první linii u lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího karcinomu jícnu u dospělých, jejichž nádory exprimují PDL1 s CPS ≥ 10; 21. v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně po chirurgické léčbě v monoterapii v adjuvantní léčbě u dospělých s lokálně pokročilým nebo časným stadiem triplenegativního karcinomu prsu (TNBC) s vysokým rizikem recidivy; 22. v kombinaci s chemoterapií u lokálně rekurentního neresekovatelného nebo metastazujícíhoTNBC u dospělých, jejichž nádory exprimují PDL1 s CPS ≥ 10 a kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro metastatické onemocnění; 23. v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v první linii u primárního pokročilého nebo recidivujícího endometriálního karcinomu u dospělých, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu; 24. v kombinaci s lenvatinibem u pokročilého nebo recidivujícího endometriálního karcinomu u dospělých, u nichž došlo k progresi onemocnění během předchozí léčby terapií obsahující platinu v jakémkoli režimu nebo po ní a kteří nejsou kandidáty na kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii; 25. v kombinaci s chemoradioterapií (zevní radioterapií následovanou brachyterapií) u lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014 u dospělých, kteří dosud nepodstoupili definitivní léčbu; 26. v kombinaci s chemoterapií s nebo bez bevacizumabu u perzistentního, recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu děložního hrdla u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1; 27. v kombinaci s trastuzumabem, fluorpyrimidinem a chemoterapií obsahující platinu v první linii u lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího HER2-pozitivního adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1; 28. v kombinaci s chemoterapií obsahující fluorpyrimidin a platinu v první linii u lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího HER2-negativního adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1; 29. v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou v první linii u lokálně pokročilého neresekovatelného nebo metastazujícího karcinomu žlučových cest u dospělých. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA u dospělých je 200 mg každé 3 týdny nebo 400 mg každých 6 týdnů. Doporučená dávka přípravku KEYTRUDA v monoterapii u pediatrických pacientů ve věku od 3 let výše s cHL nebo pacientů od 12 let výše s melanomem je 2 mg/kg tělesné hmotnosti (bw - bodyweight) (až do maximální dávky 200 mg) každé 3 týdny. Dávka se podává intravenózní infuzí po dobu 30 minut. Při podávání přípravku KEYTRUDA v rámci kombinace s chemoterapií je nutno přípravek KEYTRUDA podávat první. Při podávání přípravku KEYTRUDA v rámci kombinace s enfortumabem vedotinem má být přípravek KEYTRUDA podáván po enfortumabu vedotinu, pokud jsou podány ve stejný den. U lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla mají být pacientky léčeny přípravkem KEYTRUDA konkomitantně s chemoradioterapií a následně přípravkem KEYTRUDA v monoterapii. Pacienty je nutno přípravkem KEYTRUDA léčit do progrese nemoci nebo do vzniku nepřijatelné toxicity (a až po maximální dobu trvání léčby, pokud je to pro indikaci specifikováno). Byly pozorovány atypické odpovědi (tj. počáteční přechodné zvětšení nádoru nebo vznik nových malých lézí během prvních několika měsíců, následované zmenšením nádoru). Klinicky stabilní pacienty s počátečními známkami progrese nemoci se doporučuje léčit dál, dokud se progrese nepotvrdí. Další podrobné informace ohledně dávkování a trvání léčby v jednotlivých indikacích udává Souhrn údajů o přípravku (SPC). Dávkování přípravků v kombinaci s pembrolizumabem viz SPC pro souběžně použitá léčiva. Zvláštní upozornění: Vyhodnocení stavu PD-L1: Při hodnocení stavu tumoru s ohledem na PD-L1 je důležité zvolit dobře validovanou a robustní metodiku. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky: U pacientů, kterým byl podáván pembrolizumab, se vyskytly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, včetně závažných a fatálních, většina z nich byla reverzibilní a zvládla se přerušením podávání pembrolizumabu, podáním kortikosteroidů a/nebo podpůrnou léčbou. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky postihující současně více tělesných systémů, např. pneumonitida, kolitida, hepatitida, nefritida, endokrinopatie, kožní nežádoucí účinky, další nežádoucí účinky podrobně uvedeny v SPC. Pembrolizumab musí být trvale vysazen při jakémkoli imunitně zprostředkovaném nežádoucím účinku stupně 3, který se opakuje, nebo při jakékoli imunitně zprostředkované nežádoucí toxicitě stupně 4, kromě endokrinopatií, které jsou zvládnuty hormonální substitucí. Pembrolizumab může být znovu nasazen během 12 týdnů po poslední dávce přípravku KEYTRUDA, pokud se nežádoucí účinek zlepší na stupeň ≤ 1 a dávka kortikosteroidů byla redukována na ≤ 10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den. Léčba pembrolizumabem může u příjemců transplantovaných solidních orgánů zvýšit riziko rejekce, je nutné zvážit benefit/risk. U pacientů s cHL, podstupujících alogenní transplantaci kostní dřeně, byly pozorovány případy GVHD aVOD. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Interakce: Nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie lékových interakcí. Pembrolizumab se odstraňuje z oběhu katabolizací, žádné metabolické lékové interakce se nepředpokládají. Před nasazením pembrolizumabu je nutno se vyhnout podávání systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv, a to kvůli jejich potenciálnímu vlivu na farmakodynamickou aktivitu a účinnost pembrolizumabu. Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva však lze používat po nasazení pembrolizumabu k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků. Těhotenství, kojení: Údaje o podávání pembrolizumabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu používat účinnou antikoncepci. Není známo, zda se pembrolizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit pembrolizumab. Nežádoucí účinky: Velmi časté (≥ 1/10): infekce močových cest, anémie, neutropenie, trombocytopenie, hypotyreóza, snížení chuti k jídlu, hypokalémie, insomnie, bolest hlavy, závrať, periferní neuropatie, dysgeuzie, hypertenze, dyspnoe, kašel, dysfonie, průjem, bolest břicha, nauzea, zvracení, zácpa, vyrážka, pruritus, alopecie, muskuloskeletální bolest, myozitida, artralgie, bolest v končetině, únava, astenie, edém, pyrexie, zvýšení ALT, AST, lipázy a kreatininu v krvi; Časté (≥ 1/100 až < 1/10): pneumonie, leukopenie, lymfopenie, febrilní neutropenie, reakce spojená s infúzí, hypertyreóza, tyreoiditida, adrenální insuficience, hypokalcemie, hyponatremie, letargie, suché oko, srdeční arytmie (včetně fibrilace síní), pneumonitida, kolitida, pankreatitida, gastritida, suchá ústa, hepatitida, těžké kožní reakce, suchá kůže, erytém, vitiligo, ekzém, akneiformní dermatitida, artritida, nefritida, akutní poškození ledvin, onemocnění podobné chřipce, zimnice, hyperkalcemie, zvýšení ALP, bilibrubinu a amylázy v krvi. Udána vždy nejvyšší frekvence výskytu. Přípravek KEYTRUDA, v monoterapii nebo v kombinované terapii, je nutno trvale vysadit při nežádoucích účincích stupně 4 nebo recidivujících imunitně zprostředkovaných nežádoucích účincích stupně 3, pokud není v tabulce 1 SPC uvedeno jinak. Podrobnější informace o výskytu a úpravách dávky při léčbě v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií, axitinibem, lenvatinibem či enfortumab vedotinem viz SPC přípravků. Při hematologické toxicitě stupně 4, pouze u pacientů s cHL, se přípravek KEYTRUDA musí vysadit do zlepšení nežádoucích účinků na stupeň 0 až 1. Upozornění: Pembrolizumab může mít mírný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Po podání pembrolizumabu byla hlášena únava. Doba použitelnosti: 2 roky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek, jakmile se naředí, použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 7 dní při 2 až 8 °C nebo než 12 hodin při pokojové teplotě, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 až 8 °C). Balení: Jedna nebo dvě injekční lahvičky. Jedna 10ml lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg pembrolizumabu. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko. Registrační čísla: EU/1/15/1024/002; EU/1/15/1024/003. Datum poslední revize textu: 4. 4. 2025. RCN 000026823-CZ. Způsob výdeje: Vázán na lékařský předpis. Způsob úhrady: Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění (indikace 1,2,5,6,7,10,11,14,17,18,19-pouze MSI-H/DMMR metastazující CRC v 1. linii,21,22,24,26), více na www.sukl.cz. *Věnujte, prosím, pozornost změnám v informaci o léčivém přípravku. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se prosím s úplným souhrnem údajů o přípravku, který naleznete na stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://ema.europa.eu/ nebo u zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: Merck Sharp & Dohme s.r.o. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5 - Česká republika , Tel.: +420 233 010 111, dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz VÍCE ZÍTŘKŮ pro pacienty s renálním karcinomem1 CZ-RCC-00016 (11.0), duben 2025
www.onkologiecs.cz ONKOLOGIE 67 SLOVO ÚVODEM Pokroky v léčbě uroteliálního karcinomu: Nové horizonty a výzvy Pokroky v léčbě uroteliálního karcinomu: Nové horizonty a výzvy Uroteliální karcinom patří mezi agresivní malignity s vysokou mortalitou, zejména v pokročilých stadiích. Přestože v posledních dekádách došlo k významnému pokroku v diagnostice a léčbě, stále zůstávají otázky týkající se optimálního terapeutického přístupu. V tomto čísle se proto zaměřujeme na aktuální trendy v léčbě uroteliálního karcinomu, a to od neoadjuvantní terapie přes adjuvantní léčbu až po pokroky v terapii metastatického onemocnění a využití radioterapie jako orgán záchovné strategie. Neoadjuvantní terapie dnes představuje standard u svalovinu invadujícího karcinomu močového měchýře, kde chemoterapie na bázi cisplatiny prokazatelně zlepšuje celkové přežití a zvyšuje pravděpodobnost dosažení kompletní patologické odpovědi. Stále nezodpovězenou otázkou je role neoadjuvantní imunoterapie a jejího přínosu a možnosti v budoucnu redefinovat léčebné standardy. Adjuvantní léčba, především v podobě imunoterapie, se etablovala jako klíčový prvek v managementu pacientů s vysokým rizikem relapsu po radikální operaci. A etablování této terapie můžeme považovat za jeden z největších pokroků na poli terapie uroteliálního karcinomu. Budoucí vývoj směřuje k personalizaci adjuvantní terapie a identifikaci biomarkerů, jako je cirkulující nádorová DNA, které mohou pomoci s lepší selekcí pacientů vhodných pro adjuvantní imunoterapii. V oblasti léčby metastatického uroteliálního karcinomu došlo k zásadním změnám díky zavedení imunoterapie a cílených terapií, zejména kombinace enfortumabu vedotinu s pembrolizumabem. Tato inovace posouvá léčbu za hranice klasické chemoterapie a nabízí novou naději pacientům s pokročilým onemocněním. Významným tématem tohoto čísla je i využití radioterapie v léčbě uroteliálního karcinomu. Trimodální terapie, kombinující maximální transuretrální resekci s chemoradioterapií, představuje perspektivní alternativu k radikální cystektomii u vybraných pacientů. Rostoucí zájem o tuto strategii reflektuje snahu o individualizaci léčby s cílem zachovat kvalitu života bez kompromisu v onkologických výsledcích. Budoucnost léčby uroteliálního karcinomu směřuje k ještě větší integraci moderních terapeutických modalit, personalizaci léčby na základě genetických a imunologických charakteristik nádoru a širšímu využití biomarkerů. Věřím, že přehled nejnovějších poznatků prezentovaných v tomto čísle přispěje k lepšímu porozumění současným trendům a nabídne inspiraci pro další výzkum a klinickou praxi. MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové ONKOLOGIE ROČNÍK 19, 2025, ČÍSLO 2 TIRÁŽ Redakční rada: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., MUDr. Viera Bajčiová, CSc., prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D., MUDr. Miroslav Důra, doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Josef Chovanec, Ph.D., doc. MUDr. Ondřej Kodet, Ph.D., MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D., MUDr. Ivana Krajsová, MUDr. Juraj Kultan, MUDr. Marián Liberko, MUDr. Zdeněk Linke, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D., doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MUDr. Vladimíra Stáhalová, doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D., MUDr. Hana Šiffnerová, Ph.D., MUDr. Martin Špaček, Ph.D., doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D., doc. MUDr. Jaroslav Vaňásek, CSc. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, www.solen.cz Redaktorka: Mgr. Eva Kultanová, kultanova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Aneta Děrešová Obchodní oddělení: Ing. Krista Macková, mackova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, mob.: 606 657 148 Citační zkratka: Onkologie. Registrace MK ČR pod číslem 17305 ISSN 1802-4475 (print) ISSN 1803-5345 (on-line) Časopis je indexován v: EMBASE, Scopus. Články prochází recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné pěti čísel časopisu včetně supplement na rok 2025. ČR: tištěná 1 350 Kč, elektronická 810 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335.
ONKOLOGIE www.onkologiecs.cz 68 OBSAH SLOVO ÚVODEM 67 Jindřich Kopecký Pokroky v léčbě uroteliálního karcinomu: Nové horizonty a výzvy HLAVNÍ TÉMA – NOVINKY V LÉČBĚ UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU 69 Jindřich Kopecký, Alexandr Poprach Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů 76 Martina Spisarová, Andrea Kopová Role imunoterapie v léčbě metastatického uroteliálního karcinomu 80 Tomáš Büchler Neoadjuvantní terapie karcinomů močového měchýře 84 Martin Palkovský, Renata Soumarová Radioterapie jako orgán záchovný postup v léčbě invazivního karcinomu močového měchýře PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 91 Viktor Maňásek Žilní vstupy v onkologii – volba mezi PICC a portem SDĚLENÍ Z PRAXE 100 Linda Řandová, Ivana Krajsová, Miroslav Důra Pacientka s metastazujícím slizničním melanomem anorekta 104 Marián Liberko Dlouhodobá kompletní remise generalizovaného dlaždicobuněčného karcinomu jícnu 108 Simona Laštíková, Michal Urda, Robert Vyšehradský, Tomáš Šišmiš Manažment epiteloidného inflamatórneho myofibroblastického sarkómu pľúcneho pôvodu
www.onkologiecs.cz 69 / Onkologie. 2025;19(2):69-75 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů Jindřich Kopecký1, Alexandr Poprach2 1Klinika onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové 2Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno Uroteliální karcinom (UC) představuje závažný onkologický problém s vysokou mortalitou, zejména u pokročilých stadií. Adjuvantní terapie, ať už chemoterapie, nebo imunoterapie, hraje klíčovou roli ve snižování rizika relapsu a zlepšení přežití po radikální operaci. Tento přehled shrnuje současné poznatky o využití adjuvantní léčby u UC a uroteliálního karcinomu horních cest močových (UTUC), včetně jeho histologických variant. Nejlépe etablovanou modalitou je chemoterapie na bázi cisplatiny, která prokázala přínos zejména u pacientů s vysokým rizikem relapsu (pT3–4, N+) bez předchozí neoadjuvantní chemoterapie. Významný průlom přinesla imunoterapie, zejména nivolumab, jehož účinnost byla potvrzena v randomizované studii CheckMate 274, přičemž největší benefit byl pozorován u pacientů s vysokou expresí PD-L1. Problematické zůstává postavení adjuvantní terapie u histologických variant UC, kde je potřeba dalšího výzkumu. Budoucí směřování adjuvantní léčby zahrnuje identifikaci prediktivních biomarkerů, včetně ctDNA, a vývoj personalizovaných strategií, které zohlední molekulární a imunitní charakteristiky nádoru. Optimalizace selekce pacientů pomocí tekutých biopsií a dalších biomarkerů je klíčem ke zlepšení dlouhodobých výsledků. Klíčová slova: uroteliální karcinom, karcinom horních močových cest, imunoterapie, chemoterapie. Current options for adjuvant treatment of urothelial carcinomas Urothelial carcinoma (UC) represents a significant oncological challenge with high mortality, particularly in advanced stages. Adjuvant therapy, whether chemotherapy or immunotherapy, plays a crucial role in reducing the risk of relapse and improving survival after radical surgery. This review summarises current knowledge on the use of adjuvant treatment in UC and upper tract urothelial carcinoma (UTUC), including its histological variants. The most established modality remains cisplatin-based chemotherapy, which has demonstrated benefits, particularly in patients at high risk of relapse (pT3–4, N+) without prior neoadjuvant chemotherapy. A major breakthrough has been the introduction of immunotherapy, especially nivolumab, whose efficacy was confirmed in the randomised CheckMate 274 trial, with the most significant benefit observed in patients with high PD-L1 expression. The role of adjuvant therapy in histological variants of UC remains unclear and requires further research. The future direction of adjuvant treatment involves the identification of predictive biomarkers, including circulating tumour DNA (ctDNA) and developing personalised strategies that consider the molecular and immune characteristics of the tumour. Optimising patient selection using liquid biopsies and other biomarkers is key to improving long-term outcomes. Key words: urothelial carcinoma, upper tract urothelial carcinoma, immunotherapy, chemotherapy. DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest and financial disclosures: None. Funding/Support: „Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NU21-03-00539. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.“ Cit. zkr: Onkologie. 2025;19(2):69-75 https://doi.org/10.36290/xon.2025.015 Článek přijat redakcí: 4. 12. 2024 Článek přijat k tisku: 10. 2. 2025 doc. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D. alexandr.poprach@mou.cz
ONKOLOGIE / Onkologie. 2025;19(2):69-75 / www.onkologiecs.cz 70 HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů Úvod Uroteliální karcinom (UC), nejčastěji lokalizovaný v močovém měchýři (1), představuje významný zdravotní problém s vysokou mortalitou, zejména u pokročilých stadií onemocnění. Uroteliální karcinom horních cest močových (UTUC) je vzácnější a tvoří přibližně 5–10 % případů uroteliálního karcinomu (1). Kromě klasického uroteliálního karcinomu můžeme v močových cestách vzácněji (10% onemocnění) diagnostikovat skvamózní karcinomy a adenokarcinomy. Dále ještě existují varianty klasického uroteliálního karcinomu, například mikropapilární, lymfoepiteliomový, skvamózní, glandulární, neuroendokrinní a sarkomatoidní subtypy (2), a tyto mohou představovat asi 20–25% případů. Často jsou spojeny s agresivnějším průběhem choroby (3, 4). Vzhledem k vysoké míře recidiv a nebezpečí vzniku metastáz po radikální operaci nádorů močového měchýře je vhodné u rizikových pacientů zvážit adjuvantní léčbu (5). Toto platí i u pacientů po nefroureterektomii pro UTUC, kde nejsou pravidla pro adjuvantní léčbu tak jasně definována ve srovnání s pacienty po radikální cystektomii. Klinickou výzvou je též problematika adjuvantní terapie u pacientů s variantní histologií, kde malé počty pacientů vedou k nedostatečné síle dat ze studií. Adjuvantní systémová terapie se v léčbě UC vyvíjela v posledních dekádách s cílem zlepšit přežití pacientů a minimalizovat riziko relapsu. Tento přehled se zaměřuje na současné léčebné možnosti s adjuvantním záměrem u pacientů s UC. Chemoterapie v adjuvantní léčbě Chemoterapie založená na kombinaci cisplatiny s gemcitabinem je dosud nejlépe a nejdéle etablovanou systémovou adjuvantní terapií. Nicméně průkaz o její účinnosti pochází především z metaanalýz. Samotné klinické studie nebyly často dostatečně robustní (6) nebo byl předčasně ukončen nábor (7) nebo nebyly schopny prokázat benefit v celkovém přežití (OS) (8). Jednou z největších randomizovaných studií III. fáze zaměřených na adjuvantní chemoterapii u pacientů s uroteliálním karcinomem byla studie EORTC 30994 (8). V této studii byla adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny podávána do 90 dnů od radikální operace močového měchýře (RACE) u 141 pacientů. Kontrolní rameno tvořilo 143 pacientů, kterým byla chemoterapie podávána až při návratu onemocnění. Pacienti byli stratifikováni podle stadia onemocnění a počtu vyšetřených lymfatických uzlin při RACE, přičemž jako cut-off bylo stanoveno 15 uzlin. Medián sledování činil 7 let, avšak od roku 2015 nebyla publikována žádná aktualizace této studie. Pravděpodobnost 5letého OS byla ve skupině s adjuvantní chemoterapií 53,6 % ve srovnání s 47,7 % v kontrolní skupině. Mediány OS činily 6,74 let versus 4,6 let (Hazard ratio [HR] 0,78; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,56–1,08). Pravděpodobnost 5letého přežití bez progrese (PFS) byla 47,6 % v adjuvantním rameni oproti 31,8 % v kontrolní skupině, s mediány PFS 3,11 roku oproti 0,99 roku (HR 0,54; 95% CI 0,40–0,73) (Graf 1, 2). Další analýzy této studie ukázaly benefit adjuvantní chemoterapie zejména u pacientů bez postižení lymfatických uzlin. Pravděpodobnost 5letého OS v této podskupině byla 79,5 % u pacientů léčených adjuvantně oproti 59,0 % u pacientů s odloženou chemoterapií (HR 0,37; 95% CI 0,16–0,83). Naopak u pacientů s uzlinovým postižením nebyl benefit adjuvantní chemoterapie prokázán, s 5letým OS 42,7 % oproti 42,9 % (HR 0,94; 95% CI 0,65–1,34). Avšak jednou z hlavních slabin této studie bylo nedosažení předem definovaného počtu odebraných a vyšetřených uzlin při RACE. Ve skupině pacientů bez postižení lymfatických uzlin mělo pouze 34 pacientů (40 %) z 86 vyšetřený počet uzlin ≥ 15. Dalším problémem byl pomalý a nedostatečný nábor pacientů, který mohl ovlivnit výsledky této studie (8). Provedené metaanalýzy (9, 10) prokázaly benefit v celkovém OS (HR 0,82; 95% CI 0,70–0,96, p = 0,02), což odpovídá absolutnímu zlepšení přežití o 6 % za 5 let (Graf 2) a 9% absolutnímu přínosu při zohlednění věku, pohlaví, stadia pT a kategorie pN (HR 0,77; 95% CI 0,65–0,92, p = 0,004). Adjuvantní chemoterapie v metaanalýze prokázala i zlepšení přežití bez recidivy (HR 0,71; 95% CI 0,60–0,83, p < 0,001), přežití bez lokoregionální recidivy (HR 0,68; 95% CI 0,55–0,85, p < 0,001) a přežití bez metastáz (HR 0,79; 95% 0,65–0,95, p = 0,01), s absolutními přínosy 11 %, 11 % a 8 %, respektive (9). Graf 1. Zobrazení výsledků celkového přežití a přežití bez progrese ve studii EORTC 30994 (převzato z (8)) Odložená chemoterapie Doba od randomizace (roky) A B Okamžitá chemoterapie HR 0,78 (adjusted 95% CI 0,56–1,08); p = 0,13 HR 0,54 (95% CI 0,40–0,73); p<0,0001 143 141 143 141 Počet pacientů v riziku Odložená chemoterapie Okamžitá chemoterapie Počet pacientů v riziku Odložená chemoterapie Okamžitá chemoterapie 83 95 51 71 67 70 45 57 42 44 31 40 21 25 18 21 4 3 4 3 Celkové přežití Doba do progrese 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
www.onkologiecs.cz 71 / Onkologie. 2025;19(2):69-75 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů Zdá se, že důležitým faktorem pro účinnost adjuvantní chemoterapie je i čas zahájení pooperační léčby, kdy časné zahájení léčby bylo spojeno s významně zlepšeným OS (HR 1,20; 95% CI 1,06–1,36, p = 0,004). Při stratifikaci podle načasování terapie bylo zjištěno, že zahájení chemoterapie do 45 dnů vedlo ke zlepšení přežití ve srovnání se zahájením do 90 dnů (10). A i když to není současným standardem, byla publikována metaanalýza 6 studií dohromady s více než čtyřmi tisíci pacienty, která poukázala na klinický benefit použití adjuvantní chemoterapie po neoadjuvantní chemoterapii a radikální cystektomii s dopadem na OS (HR = 0,83; 95% CI = 0,74–0,94, p = 0,002) a přežití specifické pro rakovinu (HR = 0,56; 95% CI = 0,32–0,99, p = 0,04), avšak bez průkazu zlepšení přežití bez recidivy (RFS) (HR = 0,52; 95% CI = 0,27–1,01, p = 0,05) (11). I přes tyto pozitivní výsledky metaanalýz je nutno konstatovat, že neexistují žádné silné důkazy úrovně 1, které by podporovaly rutinní použití adjuvantní chemoterapie u invazivního karcinomu močového měchýře, a některé randomizované studie ukázaly horší výsledky (6). Z tohoto důvodu by měla být v současné době standardem péče aplikace neoadjuvantní chemoterapie následovaná definitivní lokální léčbou u invazivního karcinomu močového měchýře. Pokud není u pacienta aplikována neoadjuvantní chemoterapie, která je v současné době považována za standardní přístup u svalově invazivního uroteliálního karcinomu, měla by být zvážena adjuvantní chemoterapie. Ta by však měla být indikována pouze u pečlivě vybraných pacientů splňujících jasně definovaná kritéria. V první řadě musí být pacienti vhodní pro léčbu cisplatinou. Vhodnost pro podání cisplatiny je určena podle kritérií Galskyho et al. (2011) (12), která zahrnují například dostatečnou renální funkci a celkový zdravotní stav. Adjuvantní chemoterapie založená na karboplatině by neměla být aplikována, protože nebyla prokázána její účinnost v této indikaci. Dalším zásadním kritériem je vysoké riziko onemocnění. Adjuvantní chemoterapie by měla být zvažována pouze u pacientů s patologickým stadiem pT3, pT4 nebo s přítomností metastáz v lymfatických uzlinách (N+). Tito pacienti představují skupinu s nejvyšším rizikem relapsu, a proto mohou z adjuvantní terapie nejvíce profitovat. Třetím klíčovým faktorem je absence předchozí neoadjuvantní chemoterapie. Pokud pacient již podstoupil neoadjuvantní chemoterapii, není indikace adjuvantní chemoterapie na základě současných dat vhodná. V takových případech je možné další systémovou léčbu zvážit pouze v rámci klinických studií. Dodržování těchto pravidel zajišťuje, že adjuvantní chemoterapie je aplikována efektivně, minimalizuje zbytečnou toxicitu a maximalizuje její potenciální přínos. Tento selektivní přístup je zásadní pro zlepšení dlouhodobých výsledků léčby u pacientů s vysokým rizikem relapsu. Imunoterapie Imunoterapie přinesla zásadní průlom v léčbě UC. Inhibitory kontrolních bodů (ICI), jako jsou atezolizumab, avelumab, nivolumab a pembrolizumab, prokázaly účinnost v metastatickém postavení (13–17). Bohužel ne vždy výsledky klinických studií hodnotící efektivitu ICI v adjuvanci přinesly pozitivní výsledky. Například studie s atezolizumabem (IMvigor010) neprokázala statisticky významné zlepšení DFS (18). Na druhou stranu díky této studii se ukazuje, že v budoucnu bude důležitý i výběr optimálního pacienta pro adjuvantní terapii, například pomocí biomarkerů, jako je PD-L1 a TMB (tumor mutational burden) nebo ctDNA (19). V případě pembrolizumabu byla recentně publikována studie AMBASSADOR (20). V této studii byli pacienti léčeni pembrolizumabem v dávce 200 mg nebo dostávali placebo každé 3 týdny po dobu 1 roku. Zařazeni byli pacienti jak po neoadjuvantní chemoterapii, tak bez ní a zastoupeni byli i pacienti s UTUC. Při mediánu doby sledování 44 měsíců byl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v mediánu DFS 15,6 měsíců (HR 0,73; 95% CI 0,59–0,90, p = 0,003) mezi aktivní léčbou a placebem. Prozatím nebyl prokázán benefit pembrolizumabu ve smyslu OS. Tříleté procentuální přežití je 60,8 měsíců pro pembrolizumab a 61,9 měsíců pro placebo. Dalšími studiemi hodnotícími účinnost perioperační léčby jsou studie NIAGARA a KEYNOTE B15. S ohledem na to, že se nejedná o ryze adjuvantní léčbu, uvádíme je zde, aby si čtenář mohl udělat ucelený pohled na danou problematiku. V případě studie NIAGARA byla hodnocena neoadjuvantní chemoterapie (cisplatina s gemcitabinem) v kombinaci s durvalumabem a následně po radikální cystektomii bylo pokračováno v samotném podávání durvalumabu (21). V rámci adjuvance byl durvalumab aplikován osmkrát jednou za 28 dní. Tato léčba vedla k významnému zlepšení přežití bez události (event-free survival) a celkovému přežití ve srovnání se samotnou neoadjuvantní chemoterapií. U studie KEYNOTE B15 se jedná o kombinaci pembrolizumabu s enfortumabem vedotinem, která je podávána jak v rámci neoadjuvance (4 cykly), a následně po radikální cystektomii dalšími pěti cykly kombinované terapie s následnými ještě osmi cykly samotného pembrolizumabu (22). Na výsledky této studie si však musíme ještě počkat. Adjuvantní chemoterapie Události/počet pacientů 291/600 319/583 Doba analýzy (roky) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Placebo Přežití 1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,00 Graf 2. Výsledky celkového přežití z metaanalýzy (9) 600 583 480 462 380 356 303 289 240 238 191 187 149 130 116 82 88 65 Počet pacientů v riziku Adjuvantní CT Placebo
ONKOLOGIE / Onkologie. 2025;19(2):69-75 / www.onkologiecs.cz 72 HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů V současné době je v České republice dostupná adjuvantní léčba nivolumabem. Použití nivolumabu v adjuvantní indikaci je podloženo výsledky randomizované klinické studie fáze 3 CheckMate 274 (23). Tato studie zkoumala účinnost nivolumabu po radikální cystektomii jak s, tak bez předchozí neoadjuvantní chemoterapie. Jedná se o studii, která přinesla do léčby vysoce rizikových forem UC novou naději pro pacienty na dlouhodobé přežívání (24) a stala se novým léčebným standardem pro pacienty s rizikovými UC. Primární cíle studie CheckMate 274 byly zaměřené na přežití bez nemoci (DFS), a to jak v celkové populaci hodnocené podle záměru léčby (ITT), tak v podskupině pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %. Do studie byli zařazeni pacienti dominantně s nádory močového měchýře nebo vzácněji i UTUC, jejichž onemocnění bylo po podání neoadjuvantní léčby a následné radikální cystektomii ve stadiu ypT2-T4a nebo ypN+, zařazeni mohli být i pacienti s onemocněním stadia pT3-pT4a nebo pN+ bez předchozí neoadjuvantní chemoterapie, nebo ti, kteří neoadjuvantní chemoterapii odmítli či jí nebyli schopni – všichni však měli radikální operaci. Nivolumab v dávce 240 mg jednou za čtrnáct dní po dobu jednoho roku se v této studii porovnával s placebem. Ve skupině ITT bylo mediánové DFS 22 měsíce u pacientů léčených nivolumabem ve srovnání s 10,9 měsíce ve skupině s placebem (HR 0,71; 95% CI 0,58–0,86, p < 0,001). U pacientů s PD-L1 expresí ≥ 1 % bylo DFS výrazně prodlouženo, medián dosáhl 52,6 měsíce při léčbě nivolumabem oproti 8,4 měsíce ve skupině s placebem (HR 0,52; 98,72% CI 0,37–0,72, p < 0,001) (24) (Graf 3). Tyto výsledky potvrzují význam PD-L1 exprese jako biomarkeru, který dokáže identifikovat pacienty s větší pravděpodobností benefitu z imunoterapie. Nicméně data u pacientů ITT jsou taktéž velmi zajímavá. Sekundární cíle studie zahrnovaly přežití bez recidivy mimo uroteliální trakt (NUTRFS) a přežití bez vzdálených metastáz (DMFS), přičemž obě metriky vykázaly zlepšení u nivolumabu ve srovnání s placebem. Například medián NUTRFS byl u PD-L1 pozitivních pacientů 52,6 měsíce ve skupině s nivolumabem oproti 8,4 měsíce ve skupině s placebem (HR 0,53; 95% CI 0,38–0,74). Významné zlepšení bylo rovněž pozorováno u DMFS (HR 0,58; 95% CI 0,40–0,84) – opět u PD-L1 pozitivních pacientů (24). Ačkoli data OS zůstávají nezralá, první analýzy naznačují nejen benefit ve skupině ITT, kde byly mediány OS u nivolumabu vs. placeba 69,5 měsíce vs. 50,1 měsíce (HR 0,76; 95% CI 0,61–0,96), ale jednoznačně výrazný přínos u pacientů s PD-L1 expresí ≥ 1 %, kde nebyl sice medián OS dosažen ani pro jedno ze studijních ramen, ale hovořící ve prospěch ramene s nivolumabem (HR 0,56; 95% CI 0,36–0,86) (Graf 4). Analýzy podskupin ukázaly konzistentní zlepšení DFS napříč většinou charakteristik, včetně nodálního statusu a předchozí neoadjuvantní chemoterapie (24). Nežádoucí účinky spojené s léčbou nivolumabem byly hlášeny u 17,9 % pacientů, což je více než u placeba (7,2 %). Na druhou stranu se jednalo o známé nežádoucí účinky a nebyly hlášeny nové toxicity. Tato data potvrzují roli nivolumabu jako adjuvantní terapie pro invazivní UC s vysokým rizikem recidivy, přičemž přínos je nejvýraznější u pacientů s PD-L1 pozitivními nádory. Studie CheckMate 274 tak představuje významný pokrok v oblasti adjuvantní imunoterapie a nivolumab se tak stává jednoznačně standardem léčby v této indikaci především u pacientů s pozitivní expresí PD-L1, což odpovídá i indikaci léčby na základě úhradové vyhlášky v ČR. Adjuvantní terapie horních cest močových Uroteliální karcinom horních cest močových (UTUC) je vzácnější než karcinom močového měchýře, tvoří přibližně 5–10 % případů uroteliálního karcinomu (1). Onemocnění je spojeno s horší prognózou než nádory močového měchýře, role adjuvantní léčby je tak klinickou výzvou a není stále ještě přesně definována. UTUC se často diagnostikuje v pokročilém stadiu kvůli jeho asymptomatickému Měsíce Měsíce DFS pro celkovou populaci DFS pro pacienty s PDL-1 nad 1 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Počet v riziku NIVO PBO Počet v riziku NIVO PBO NIVO PBO NIVO PBO 48,4 % 60,3 % 45,0 % 56,9 % 38,8 % 37,6 % 34,9 % 33,3 % 22,0 (18,8–36,9) 10,9 (8,3–15,2) 52,6 (25,8–NE) 8,4 (5,6–17,9) HR (95% CI), 0,71 (0,58–0,86) HR (95% CI), 0,52 (0,37–0,72) Medián DFS (95% CI), Měsíce Medián DFS (95% CI), Měsíce ITT PD/L1 ≥ 1 % 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 DFS – disease free survival, ITT – celková léčená populace, NE – neurčeno, PBO – placebo, NIVO – nivolumab 353 356 140 142 253 207 99 74 208 156 88 58 177 138 79 52 150 123 72 46 132 109 64 40 113 94 55 34 83 80 42 26 57 59 29 18 43 39 23 9 4 4 2 2 0 0 0 0 Graf 3. DFS u pacientů ve studii CheckMate 274, grafy podle (24)
www.onkologiecs.cz 73 / Onkologie. 2025;19(2):69-75 / ONKOLOGIE HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů průběhu a omezeným možnostem diagnostických metod v rané fázi. Ačkoliv histologicky se může UTUC zdát podobný karcinomu močového měchýře, existují mezi nimi z hlediska biologických charakteristik rozdíly (25). I přes mnoho společných genetických změn existuje vyšší prevalence ve změnách genu FGFR3 (35,6 % vs. 21,6 %, p = 0,065), HRAS (13,6 % vs. 1,0 %, p = 0,001) a CDKN2B (15,3 % vs. 3,9 %, p = 0,016) (26). Zajímavým faktem je i to, že u UTUC je pozorováno více případů s MSI nestabilitou, tak i s Lynchovým syndromem než v případě UC lokalizovaných mimo horní cesty močové (27). Podobně jako u karcinomu močového měchýře je chemoterapie na bázi cisplatiny základem adjuvantní léčby UTUC. Nejčastěji používané režimy zahrnují gemcitabin s cisplatinou (GC) nebo M-VAC. Zásadní studií pro UTUC byla studie POUT, která hodnotila vliv adjuvantní chemoterapie po radikální nefroureterektomii (28) u pacientů s rizikovým onemocněním (pT2-4 pN jakékoliv M0 nebo jakékoliv pT pN1-3 M0). V této studii byla chemoterapie podávána během 90 dnů po radikálním chirurgickém zákroku a zahrnovala čtyři 21denní cykly s kombinací cisplatiny (70 mg/m²) a gemcitabinu (1 000 mg/m² 1. a 8. den každého cyklu) nebo karboplatiny (AUC 4,5 nebo AUC 5) a gemcitabinu. Výsledky ukázaly zlepšení DFS (HR 0,45; 95% CI 0,30–0,68, p = 0,0001). Po 5 letech bylo 62 % pacientů ve skupině s chemoterapií a 45 % pacientů s placebem bez relapsu. Pětileté OS bylo 66 % oproti 57 %, s HR 0,68 (95% CI 0,46–1,00, p = 0,049) a rozdílem střední doby přežití o 11 měsíců (29). Tento přínos byl konzistentní napříč podskupinami, včetně pacientů léčených karboplatinou. Protože vliv na OS nebyl statisticky významný, je v rámci současných doporučení ESMO 2024 indikována u rizikových pacientů s adjuvantní chemoterapií v kombinaci jen s cisplatinou, karboplatina není doporučována. Krátce po zveřejnění prvotních výsledků studie POUT byly prezentovány výsledky studie CheckMate 274, která porovnávala adjuvantní nivolumab a placebo u pacientů s uroteliálním karcinomem. Do této studie byli zařazeni i pacienti s UTUC (21 %). V rámci analýz podskupin byl vliv adjuvantního nivolumabu na DFS i na pacienty s UTUC, v porovnání s UC močového měchýře nicméně méně patrný u pacientů s UTUC. Nutno však podotknout, že pacienti, kteří byli způsobilí k léčbě cisplatinou, nemohli být zařazeni do studie. Výsledky studie CheckMate 274 lze tedy aplikovat pouze omezeně na pacienty s UTUC nevhodné pro léčbu cisplatinou. Adjuvantní terapie u histologických variant uroteliálního karcinomu UC má několik histologických variant, které se liší biologickým chováním, odpovědí na terapii a prognózou. Přestože klasický UC tvoří většinu případů, histologické varianty představují asi 10–25 % případů (Tab. 1). Vždy je nutné zvažovat procentuální zastoupení těchto složek v nádoru. Nicméně přítomnosti těchto variant jsou obecně spojeny s agresivnějším průběhem onemocnění (2–4). Stále není jasné, zda má podíl nádoru s variantní histologií skutečný klinický dopad a zda by léčba měla být založena na tomto podílu. Velmi obecně lze říci, že kromě skvamózní a glandulární varianty UC (které léčíme podobně jako „klasický“ UC) se léčba diferencuje právě podle agresivnější varianty v histologii (30). Adjuvantní terapie v případě přítomnosti těchto variant je méně standardizovaná, protože údaje jsou omezené malým počtem pacientů obecně a nedostatkem specifických klinických studií. O něco více údajů a dat máme pro indikaci neoadjuvantní léčby v případě přítomnosti histologických variant. I když to není předmětem tohoto článku, lze konstatovat, že převládá názor podobně jako v případě generalizovaného onemocnění, že pokud se jedná o skvamózní a glandulární diferenciaci, má být podávána neoadjuvantní terapie v kombinaci cisplatiny s gemcitabinem, pokud je přítomna malobuněčná složka, pak je preferovaným neoadjuvantním režimem kombinace cisplatina a etoposid. V případě nálezu variant, jako je plazmocytoidní, sarkomatoidní či mikropapilární varianta, je doporučováno přistoupit v prvním kroku k radikálnímu chirurgickému výkonu (31). ITT PD/L1 ≥ 1 % Čas (měsíce) Čas (měsíce) 76,1 % 81,9 % 65,6 % 71,3 % 58,1 % 56,6 % 70,1 % 68,4 % OS pro celou studijní populaci (%) OS pro pacienty s PDL-1 expresí nad 1 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 138/353 32/140 69,5 (58,1 to NE) NR (NE) OS, měsíce, Medián (95% CI) OS, měsíce, Medián (95% CI) Počet událostí/ počet pacientů Počet událostí/ počet pacientů Nivolumab Nivolumab Placebo Placebo 166/356 52/142 50,1 (38,2 to NE) NR (29,0 to NE) HR (95% CI), 0,76 (0,61 to 0,96) HR (95% CI), 0,56 (0,36 to 0,86) Počet v riziku Nivolumab Placebo Počet v riziku Nivolumab Placebo 353 356 140 142 326 308 127 116 298 281 115 104 268 254 93 87 244 226 73 65 220 194 52 46 188 167 41 36 150 136 29 26 123 109 11 12 92 79 1 2 60 56 0 0 33 32 0 0 4 10 0 0 0 0 0 0 Graf 4. Celkové přežití u pacientů ve studii CheckMate 274, grafy podle (24) OS – celkové přežití, ITT – celková léčená populace, NE – neurčeno, NR – nedosaženo
ONKOLOGIE / Onkologie. 2025;19(2):69-75 / www.onkologiecs.cz 74 HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti adjuvantní léčby uroteliálních karcinomů Tab. 1. Histologické varianty a jejich charakteristika 1. Mikropapilární varianta Vysoce agresivní s vysokým rizikem lymfovaskulární invaze a metastáz. Často rezistentní na standardní chemoterapii. 2. Lymfoepiteliomový karcinom Vzácný podtyp s lepší odpovědí na imunoterapii, protože je spojen s vysokou expresí PD-L1 a infiltrací lymfocyty. Zkušenosti s imunoterapií (např. nivolumab nebo pembrolizumab) jsou omezené, ale výsledky metastatických studií naznačují slibný potenciál i v adjuvantním prostředí. 3. Skvamózní a glandulární diferenciace Skvamózní diferenciace je spojena s horší prognózou a nižší odpovědí na chemoterapii. Glandulární varianta je velmi vzácná a prognosticky podobná čistě uroteliálním nádorům. Retrospektivní data naznačují, že standardní chemoterapie na bázi cisplatiny může být méně účinná. U těchto variant se zkoumá imunoterapie jako alternativní přístup. 4. Neuroendokrinní karcinom Velmi agresivní podtyp s vysokým rizikem metastáz. Standardní léčba je přejatá z přístupu používaného u neuroendokrinních karcinomů plic, tedy chemoterapie na bázi etoposidu a cisplatiny (EP). Několik případových studií naznačuje, že přidání imunoterapie (např. atezolizumab) by mohlo zlepšit výsledky v adjuvantním prostředí. 5. Sarkomatoidní varianta Extrémně agresivní a špatně diferencovaný subtyp. Chemoterapie má jen omezenou účinnost (preference režimu M-VAC). Imunoterapie (např. inhibitory PD-L1/PD-1) může být vhodnější díky vysoké expresi PD-L1. V klinické praxi, pokud je součástí histopatologického nálezu i konvenční typ uroteliálního karcinomu, pak probíhá léčba v drtivé většině stejně jako u UC či UTUC. Adjuvantní terapie na bázi cisplatiny zůstává standardem u většiny agresivních variant, i když je její účinnost zřejmě nižší než u klasického UC. Toto doporučení vychází ze zkušeností s metastatickým onemocnění (32). Kombinace chemoterapie s dalšími modalitami (např. imunoterapií) je předmětem výzkumu. U histologických variant, které jsou spojené s vysokou expresí PD-L1 a infiltrací imunitními buňkami (např. sarkomatoidní varianta), lze zvažovat aplikaci imunoterapie (33). V případě vzácných histologických variant je vhodné provádět molekulární profilování těchto variant, které je zásadní pro identifikaci terapeutických cílů, jako například FGFR alterace, které by mohly být využity v léčbě. Závěr Adjuvantní terapie u UC a UTUC prošla významným vývojem od éry chemoterapie po moderní imunoterapii. Adjuvantní chemoterapie sice stále dle současných doporučení ESMO zůstává standardem u pacientů schopných tolerovat cisplatinu bez předchozí neoadjuvantní chemoterapie. Pokud se však podíváme na recentně publikovaná data ze studie CheckMate 274, patří nivolumab k jasnému novému standardu pro pacienty s rizikovými UC a PD-L1 pozitivitou. Je velká škoda, že tato léčba není dostupná i pro pacienty bez této exprese, protože výsledky i u ITT populace jsou statisticky významné. Stále ještě ne zcela vyřešenou otázkou je přístup a indikace adjuvantní terapie u méně častých histologických variant nádorů močového měchýře a horních cest močových. Klíčem k dalšímu zlepšení léčebných výsledků je optimalizace selekce pacientů pro adjuvantní terapii. Do budoucna je proto klíčové získat klinickou validaci biomarkerů prostřednictvím velkých prospektivních studií, stejně jako rozvoj kombinovaných biomarkerů zahrnujících molekulární, imunitní a klinické charakteristiky. Tekuté biopsie, zahrnující ctDNA, exozomy nebo RNA profilování, mohou hrát v této selekci či alespoň monitorování účinnosti významnou roli. Tento přístup by mohl současně zásadně snížit potenciální toxicitu léčby. LITERATURA 1. Kirkali Z, Chan T, Manoharan M, et al. Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology. 2005;66(6 Suppl 1):4-34. 2. Humphrey PA, Moch H, Cubilla AL, et al. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part B: Prostate and Bladder Tumours. Eur Urol. 2016;70(1):106-119. 3. Ogbue O, Haddad A, Almassi N, et al. Overview of histologic variants of urothelial carcinoma: current trends and narrative review on treatment outcomes. Transl Androl. J Urol. 2022;11(6):877-901. 4. Vetterlein MW, Wankowicz SAM, Seisen T, et al. Neoadjuvant chemotherapy prior to radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer with variant histology. Cancer. 2017;123(22):4346-4355. 5. Catto JW, Yates DR, Rehman I, et al. Behavior of urothelial carcinoma with respect to anatomical location. J Urol. 2007;177(5):1715-1720. 6. Cognetti F, Ruggeri EM, Felici A, et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin and gemcitabine versus chemotherapy at relapse in patients with muscle-invasive bladder cancer submitted to radical cystectomy: an Italian, multicenter, randomized phase III trial. Ann Oncol. 2012;23(3):695-700. 7. Paz-Ares LG, Solsona E, Esteban E, et al. Randomized phase III trial comparing adjuvant paclitaxel/gemcitabine/cisplatin (PGC) to observation in patients with resected invasive bladder cancer: Results of the Spanish Oncology Genitourinary Group (SOGUG) 99/01 study. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(18_suppl):LBA4518-LBA4518. 8. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM, et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(1):76-86. 9. Adjuvant Chemotherapy for Muscle-invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Individual Participant Data from Randomised Controlled Trials. Eur Urol. 2022;81(1):50-61. 10. Kronstedt S, Saffati G, Hinojosa-Gonzalez DE, et al. Early Adjuvant Chemotherapy Improves Survival in Muscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Urology. 2024;194:289-294. doi: 10.1016/j.urology.2024.08.067. Epub 2024 Sep 2. PMID: 39233282. 11. Cai Z, Jin H, Chen J, et al. Adjuvant chemotherapy in patients with locally advanced bladder cancer after neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy: a systematic review and pooled analysis. Translational Andrology and Urology. 2021;10(1):283-291. 12. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin- -based chemotherapy. J Clin Oncol. 2011;29(17):2432-2438. 13. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2020;383(13):1218-1230. 14. Bamias A, Davis ID, Galsky MD, et al. Atezolizumab monotherapy versus chemotherapy in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor130): final overall survival analysis from a randomised, controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2024;25(1):46-61. 15. van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2023;389(19):1778-1789. 16. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(11):1015-1026. 17. Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH, et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. 2017;18(11):1483-1492. 18. Bellmunt J, Hussain M, Gschwend JE, et al. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):525-537. 19. Powles T, Assaf ZJ, Degaonkar V, et al. Updated Overall Survival by Circulating Tumor DNA Status from the Phase 3 IMvigor010 Trial: Adjuvant Atezolizumab Versus Observation in Muscle-invasive Urothelial Carcinoma. Eur Urol. 2024;85(2):114-122. 20. Apolo AB, Ballman KV, Sonpavde G, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Observation in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2025;392(1):45-55. doi: 10.1056/ NEJMoa2401726. Epub 2024 Sep 15. PMID: 39282902; PMCID: PMC11698643. 21. Powles T, Catto JWF, Galsky MD, et al. Perioperative Durvalumab with Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Bladder Cancer. N Engl J Med. 2024;391(19):1773-1786. 22. Hoimes CJ, Loriot Y, Bedke J, et al. Perioperative enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab (pembro) versus che-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=