Onkologie. 2008:2(3):150-155

CHRONICKÁ MYELOCYTOVÁ LEUKÉMIA - OD MOLEKULOVEJ PATOGENÉZY K CIELENEJ LIEČBE

Peter Rohoň1, Daniela Žáčková2
1 Hemato-onkologická klinika FN a LF UP v Olomouci
2 Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno

Chronická myelocytová leukémia (CML) je myeloproliferatívne ochorenie charakterizované prítomnosťou chromozómu Philadelphia (Ph) a/alebo fúzneho génu BCR/ABL. Imatinib mesylát (IM, Glivec®) predstavuje prvú molekulovú cielenú liečbu, ktorá špecificky inhibuje Bcr/Abl tyrozínovú kinázu (TK). Vďaka svojej vynikajúcej účinnosti je v súčasnosti liekom 1. línie u pacientov s novo diagnostikovaným ochorením. Vznik rezistencie k tejto molekule je aktuálne považovaný za najväčší terapeutický problém pri jeho podávaní. V priebehu 5 rokov ohrozuje 20–30 % pacientov. Príčinou rezistencie sú najčastejšie bodové mutácie v oblasti Abl kinázovej domény. V menšej miere sa uplatňuje hyperexpresia BCR/ABL génu, de novo získané cytogenetické aberácie alebo mechanizmy ovplyvňujúce hladinu lieku v leukemických bunkách. Cieľom nových liečebných postupov v prípade zlyhania IM je prekonanie spomínaných mechanizmov novými inhibítormi tyrozínových kináz (TKI), ktoré pôsobia i proti väčšine IM-rezistentných klonov s mutáciami v Abl kinázovej doméne. V súčasnosti je kladený dôraz i na imunoterapiu CML, predovšetkým s prihliadnutím k prvým úspechom vakcín. Postavenie alogénnej transplantácie krvotvorných buniek (ATKB) nie je v ére TKI jednoznačné – stáva sa z nej metóda, ktorej využitie je u dospelých pacientov obmedzené na prípady rezistencie k TKI.

Klíčová slova: Kľúčové slová: CML, BCR/ABL fúzny gén, rezistencia k IM, TKI, imunoterapia.

CHRONIC MYELOID LEUKEMIA - FROM MOLECULAR PATHOGENESIS TO TARGETED THERAPY

Chronic myeloid leukemia (CML) is the myeloproliferative disorder characterized by the presence of Philadelphia chromosome (Ph) and/or BCR/ABL fusion gene. Imatinib mesylate (IM, Glivec®) was developed as the first molecularly targeted therapy that specifically inhibits the Bcr/Abl tyrosine kinase (TK). IM becomes first-line treatment for patients with newly diagnosed CML in chronic phase. Nevertheless, resistance to the drug has been frequently reported and it presents dominant problem in 20–30 % of CML patients after 5 years of treatment. Point mutations within Abl kinase domain are regarded as the major cause of resistance. In some patients the resistance is caused by overexpression of Bcr/Abl protein, novel acquired cytogenetic aberrations and by low drug level in leukemic cells. New treatment strategies in case of IM failure in CML patients are focused on overcoming of described mechanisms by new molecules which are more potent Bcr/Abl tyrosine kinase inhibitors (TKI) than imatinib and more effective against imatinib-resistant clones with mutations in Abl kinase domain. Presently, immunotherapy of CML has been studied with regard to first reports on successful use of vaccines. The role of allogenic stem cell transplantation (ASCT) in the TKI era is not unambiguous, the main indication may be limited to TKI-resistant patients.

Keywords: Key words: CML, BCR/ABL fusion gene, resistance to IM, TKI, immunotherapy.

Zveřejněno: 1. listopad 2008  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Rohoň P, Žáčková D. CHRONICKÁ MYELOCYTOVÁ LEUKÉMIA - OD MOLEKULOVEJ PATOGENÉZY K CIELENEJ LIEČBE. Onkologie. 2008;2(3):150-155.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Deininger MWN, Goldman JM, Melo JV. The molecular biology of chronic myeloid leukemia, Blood 2000; 96(10): 3343-3356. Přejít k původnímu zdroji...
    2. Deininger MWN, Druker BJ. Specific Targeted Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia with Imatinib, Pharmacol Rev 2003; (55): 401-423. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Simonsson B. On behalf of the IRIS (International Randomized IFN vs STI571) Study Group. Beneficial effects of cytogenetic and molecular response on long-term outcome in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM): update from the IRIS study. Blood 2005; (106): 166. Přejít k původnímu zdroji...
    4. Hochhaus A et al. Blood. 2007; 110: 15a-16a. Abstract 25. ASH 2007 oral presentation.
    5. Shah NP et al. Loss of response to imatinib: Mechanisms and management, Hematology 2005; (1): 183. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Bocchia M, Gentili S, Abruzzese E et al. Effector of a p210 multipeptide vaccine associated with imatinib or interferon in patients with chronic myeloid leukemia and persistent residual disease: a multicentre observational trial. Lancet 2005; (365): 657-662. Přejít k původnímu zdroji...
    7. Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and lekemic human leukocytes. J. Natl Cancer Inst 1960; 25: 85-109. Přejít na PubMed...
    8. Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; (243): 290-293. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Sattler M, Griffin JD. Molecular mechanisms of transformation by the BCR/ABL oncogene. Semin Hematol 2003; 40: 4-10. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Baccarani M, Saglio G, Goldman JM et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108: 1809-1820. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Widmer N, Colombo S, Buclin T, et al. Functional consequuence of MDR1 expression on imatinib intracellular concetrations. Blood 2003; 102: 1142. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Christophe BP, Reiffers vm, Mahon FX. Roots of Clinical Resistance to STI-571 Cancer 2001; (293): 2163. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Branford S, Rudzki Z, Walsh S et al. Detection of BCR/ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually allways accompanied by clinical resistance, and mutation in the ATP-phosphate binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003; (102): 276-83. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS et al. Roots of clinical resistance to STI-571 cancer therapy.Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib therapy, Science 2001; (293): 2163. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Tauchi T, Ohyashiki K. Molecular mechanism of resistance of leukemia to imatinib mesylate. Leukemia Research 2004; (28): 39-45. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Kantarjian H, Giles F, Quintas-Cardama A, Cortes J. Important therapeutic targets in chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res. 2007; (4): 1089-1097. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. O'Hare T, Walters DK, Stoffregen EP et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res. 2005; (65): 4500-4505. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology - Chronic Myelogenous Leukemia V. 3. 2008; dostupné na www.nccn.org.
    19. Management of chronic myeloid leukemia (CML): recommendations from the European LeukemiaNet (ELN), generated 2007/10/30 last change 2008/06/19; dostupné na www.leukemia-net.org.
    20. Hochhaus A, Baccarani M, Sawyers C et al. Efficacy of dasatinib in patients with chronic phase of Philadelphia positive CML resitant or intolerant to imatinib: first results of the CA180013 START C phase II study Blood 2005; 106 (11): 17a.
    21. Evans TR, Morgan JA, van den Abdeele et. al. Phase I dose escalation study of the SRC and multi-kinase inhibitor (BMS354825) in patients with GIST and solid tumors J Clin Oncol 2005; 23 (16S): Abstract 3034. Přejít k původnímu zdroji...
    22. Cardama AQ, Kantarjian H, Cortes J et al. Flying under the radar: the new wave of BCR-ABL inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery 2007; (6): 834-848. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Hochhaus A, Kim DW, Rousselot P et al. Dasatinib (SPRYCEL(R)) 50 mg or 70 mg BID versus 100 mg or 140 mg QD in patients with chronic myeloid leukemia in chronic pgase (CML-CP) reisstant or intolerant to imatinib: results of the CA180-034 study. Blood 2006; 108: 53A. Přejít k původnímu zdroji...
    24. Cardama AQ, Kantarjian H, Cortes J et al. Flying under the radar: the new wave of BCR-ABL inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery 2007; (6): 834-848. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Matthew A. Young, Neil P. Shah, Luke H. Chao et al. Structure of the Kinase Domain of an Imatinib-Resistant Abl Mutant in Complex with the Aurora Kinase Inhibitor VX-680. Cancer Research 2006: 1007-1014. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Rousselot P, Huguet F, Rea D et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood 2007; (109): 58-60. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Reuben JM, Lee BN, Johnson H, Fritsche H, Kantarjian HM, Talpaz M. Restoration of Th1 cytokine synthesis by T cells of patients with chronic myelogenous leukemia in cytogenetic and hematologic remission with interferon-alpha. Clin Cancer Res. 2000; (6): 1671-1677.
    28. Molldrem JJ, Lee PP, Kant S, Wieder E, Jiang W, Lu S, Wang C, Davis MM. Chronic myelogenous leukemia shapes host immunity by selective deletion of high-avidity leukemia-specific T cells. J Clin Invest. 2003; (111): 639-647. Přejít k původnímu zdroji...
    29. Faber E, Koza V, Vítek A et al. Alogenní transplantace krvetvorných buněk u nemocných s chronickou myeloidní leukemii v České republice: retrospektivní hodnocení výsledků z let 1998-2005. Vnitřní Lék. 2006; (52): 1172-1180.
    30. Grigg A, Hughes T. Role of allogenic stem cell transplantationfor adult chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Biol Blood Marrow Transplant. 2006; (12): 795-807. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Onkologie

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.